持續的增殖是腫瘤細胞的一個(gè)重要特征，因此阻滯腫瘤細胞周期，便成為了控制腫瘤發(fā)展的重要手段。細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK），作為參與細胞周期調節的關(guān)鍵激酶，圍繞該家族的抑制劑開(kāi)發(fā)，已成為近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的重要分支，如較為成熟的CDK4/6抑制劑Palbociclib——2020年全球銷(xiāo)量就已＞50億美元。那么，圍繞整個(gè)CDK家族抑制劑的開(kāi)發(fā)，自然成為了藥物研發(fā)的大熱門(mén)。本文將綜述CDK抑制劑的最新藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展。
01 CDK家族簡(jiǎn)介
CDK，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，目前已報道有20個(gè)不同的家族亞型，均含有一段PSTAIRE的同源序列，并通過(guò)該序列與相應的調節亞基-細胞周期蛋白（cyclin）結合形成有活性的異源二聚體，參與轉錄、代謝、神經(jīng)分化和發(fā)育等生理過(guò)程。
依據功能分類(lèi)：
一類(lèi)CDK參與細胞周期調控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；
一類(lèi)CDK參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在腫瘤細胞中，cyclin過(guò)表達或過(guò)度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信號持續激活等都會(huì )引起CDK的活性改變，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由于CDK活性為細胞分裂所必需，而在腫瘤細胞中又常有CDK活性增強，因此長(cháng)期以來(lái)，CDK一直被認為是抗腫瘤及其他增殖失調疾病藥物研發(fā)的較好靶點(diǎn)。當前，已獲批上市的CDK抑制劑主要為CDK4/6抑制劑，其他亞型已有眾多進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)。
02 CDK家族抑制劑開(kāi)發(fā)策略
過(guò)去的10年，CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)取得了巨大的進(jìn)展。該領(lǐng)域藥物的發(fā)現，除了可逆ATP競爭/非競爭抑制劑，還發(fā)展了共價(jià)結合形式的不可逆ATP競爭抑制劑、可逆/不可逆的變構抑制劑、CDK降解等多種途徑的藥物開(kāi)發(fā)，為該領(lǐng)域的藥物發(fā)現提供了眾多進(jìn)展性的思路。
最早開(kāi)發(fā)的CDK抑制劑為泛CDK抑制劑，如flavopiridol、seliciclib。但由于多靶點(diǎn)活性導致了療效和安全性存在了矛盾，從而大大限制了臨床開(kāi)發(fā)，后也因此逐漸發(fā)展為更具選擇性的抑制劑，如milciclib、dinaciclib、CYC-065、AT751978。
標準ATP口袋外部半胱氨酸和賴(lài)氨酸殘基的存在，將研究者的注意力轉移到了共價(jià)抑制劑的開(kāi)發(fā)，2017年首 個(gè)CDK共價(jià)抑制劑SY-136585進(jìn)入了臨床研究。而對于非競爭性ATP抑制劑，雖有部分報道，但該領(lǐng)域的進(jìn)展相對還是緩慢。另一類(lèi)藥物，擬肽類(lèi)近年來(lái)略開(kāi)始發(fā)力，如MM-D37K已進(jìn)入臨床試驗，關(guān)注度相對較高。再一類(lèi)就是CDK靶向蛋白降解，如近年來(lái)逐漸被驗證的PROTAC或ADC藥物，也正在逐漸顯示優(yōu)勢，如針對CDK11開(kāi)發(fā)的的ADC。
03 變構&共價(jià)&降解&可逆
☆ 變構抑制劑
當前主要還是處于臨床前階段。通常，在充滿(mǎn)ATP競爭性可逆或不可逆抑制劑的領(lǐng)域中，需要提高藥效來(lái)提升品種競爭力；很少有通過(guò)CDK的靶向變構位點(diǎn)來(lái)進(jìn)行上述提效工作。acrylamide-1，可以共價(jià)變構鍵合野生型CDK2的半胱氨酸位點(diǎn)，但不能作用突變型CDK2（Cys177A）；且晶體學(xué)證明acrylamide-1共價(jià)于半胱氨酸177，而配體結合到與CDK結合界面相鄰的淺口袋中，與色氨酸和蛋氨酸相互作用。
☆ 共價(jià)抑制劑
共價(jià)結合的CDK抑制劑，絕 對為近年來(lái)開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，通?？蓪?shí)現更高的活性和選擇性，從而導致更持久的治療效果，并可能減輕嚴重的副作用。2014年，THZ1被開(kāi)發(fā)為CDK家族的第1個(gè)共價(jià)抑制劑，其具有CDK7/12/13的抑制效果，在體外和體內均抑制了依賴(lài)于致癌SEs的腫瘤類(lèi)型，例如骨肉瘤，食道鱗狀細胞癌，成人T細胞白血病，MYCN擴增型神經(jīng)母細胞瘤，黑色素瘤或小細胞肺癌；當然，作用位點(diǎn)仍然為丙烯酰胺與半胱氨酸。通過(guò)進(jìn)一步的SAR優(yōu)化，得到了化合物THZ531，也由此顯著(zhù)提升了對CDK12/13的活性和選擇性。
☆ 靶向降解
通過(guò)增強CDK蛋白的泛素化作用，誘導其介導的蛋白酶體產(chǎn)生降解作用，從而抑制蛋白功能。哺乳動(dòng)物體內細胞，許多蛋白質(zhì)的降解是通過(guò)泛素-蛋白酶體系統來(lái)進(jìn)行，泛素通過(guò)共價(jià)于目標蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸殘基上發(fā)揮降解作用。PROTAC技術(shù)近些年的成熟，更是進(jìn)一步催化了這種抑制作用的廣泛實(shí)施，當然，基于成藥性的問(wèn)題，PROTACS技術(shù)對于大分子往往需要較高的血藥濃度，而對于小分子往往也需要更高的全身暴露，從而實(shí)現抑制的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，CDK降解途徑，當前整體還處于臨床前階段，真正的品種上市之路，還需要一段時(shí)間。（注：該方向在研的熱門(mén)CDK亞型為靶點(diǎn)CDK9）
☆ 可逆競爭性抑制劑
通常是采用HTS的手段來(lái)獲取CDK可逆競爭性抑制劑，尤其是亞型最為火熱的CDK4/6抑制劑，且開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)仍然為活性、選擇性和腦滲透性。而除了CDK4/6抑制劑外，開(kāi)發(fā)較為火熱的還有CDK2、CDK8、CDK9、CDK12等；尤其是針對于CDK8的開(kāi)發(fā)，結構多樣性極為豐富；而針對CDK12的開(kāi)發(fā)，已經(jīng)有很多大公司介入，如武田和阿斯利康2018年報道的首批CDK12抑制劑。
04 結論與展望
過(guò)去的十幾年，CDK抑制劑領(lǐng)域的藥物發(fā)現取得了巨大的進(jìn)步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑已顯示出強大的臨床療效和安全性。他們改變了CDK作為癌癥治療靶點(diǎn)的觀(guān)念，并將CDK研究集中在選擇性抑制劑上。尤其是針對變構口袋、非活性構象、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用以及共價(jià)配體、PROTACS或ADC的替代藥物等策略，將進(jìn)一步為克服選擇性問(wèn)題提供更多的機會(huì )，從而允許開(kāi)發(fā)出可以探究與CDK相關(guān)的新作用機制的新型CDK抑制劑。且由于細胞周期對于惡性腫瘤的特殊作用，該循環(huán)也勢必大概率產(chǎn)出類(lèi)似于CDK4/6抑制劑的重磅品種，值得深入研究與期待。
參考：
1. CDK抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展.《藥學(xué)進(jìn)展》
2. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003
3. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.01.003.
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