近日，國內關(guān)于A(yíng)DC藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)佳訊刷屏
5月18日，新碼生物引進(jìn)的創(chuàng )新ADC擬納入突破性治療品種；
5月17日，云頂新耀Trodelvy（注射用戈沙妥組單抗）的生物制品上市許可申請獲國家藥監局受理，該藥為云頂新耀向Trop-2ADC藥物，于5月12日剛申報上市，為國內首 款申請上市的Trop-2ADC藥物；
5月13日，上海詩(shī)健生物Trop2ADC的臨床試驗申請獲得NMPA受理，為國內第6家申報臨床的Trop2ADC新藥；
4月21日，復旦張江的Trop2--ADC藥物FDA018臨床申請獲得NMPA受理……
ADC(Antibody-drugconjugates)即抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈（linker）和細胞**小分子藥物三部分組成，精準定位腫瘤細胞釋放高效細胞**。因ADC藥物不僅能準確識別靶點(diǎn)，而且不對非癌細胞造成影響，相較于其他化療藥物，ADC藥物通過(guò)抗原抗體特異性結合的方式大大提高了藥效并減少了毒副作用，填補了抗體藥物和傳統化療藥物之間的空白，備受醫藥研發(fā)領(lǐng)域人員的關(guān)注。
全球12款ADC藥物獲批上市
兩款已成超10億美元大品種
ADC藥物共經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，第一代ADC藥物以輝瑞制藥的Mylotarg為代表，但抗原特異性低、**載荷不夠強、接頭不穩定，；第二代ADC藥物則以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表，具有抗原特異性強，是基于隨機耦合策略的DAR，有異質(zhì)性、接頭更穩定等特點(diǎn)；第三代ADC藥物則采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，擁有均質(zhì)單一性ADC，細胞**分子分子更有效，如在研的IMGN779和ARX788。
經(jīng)過(guò)多年發(fā)展ADC藥物已逐步進(jìn)入收獲期，據藥智數據統計，截至目前，目前全球已有12款ADC藥物獲批上市，7款用于治療血液系統腫瘤，5款用于治療實(shí)體瘤。
其中輝瑞的Mylotarg為全球首 款上市的ADC藥物，于2000年5月被FDA批準上市，但該藥物上市后卻一波三折，由于其在上市后的臨床研究中聯(lián)用化療未能延長(cháng)生存期且增加了**，在2010年被企業(yè)主動(dòng)撤市；但輝瑞并沒(méi)有放棄Mylotarg。在調整了劑量，并補充了更多臨床數據后，2017年再次獲得FDA獲批上市，涅槃重生、榮耀回歸。
第二款上市的ADC藥物為羅氏制藥的武田制藥和SeattleGenetics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Adcetris，于2011年加速獲批上市，由于羅氏制藥Mylotarg的撤市，Adcetris的獲批不僅提升了ADC藥物研發(fā)的信心，同時(shí)彎道超車(chē)，迅速獲得該領(lǐng)域藥物市場(chǎng)，2019年，Adcetris全球銷(xiāo)售額達11.21億美元，成長(cháng)為了年營(yíng)收超10億美元的重磅炸 彈。
而羅氏制藥的Kadcyla為全球第三款上市的ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市，用于HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌，并于2020年年初在中國獲批上市，為國內首 個(gè)批準上市的ADC誕生。
Kadcyla自上市后，后來(lái)居上，迅速擴寬市場(chǎng)，據藥智全球暢銷(xiāo)藥數據庫，2020年其銷(xiāo)售額達129.14億元，成為ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品，年營(yíng)收最高。
據預測，全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規模到2026年預計將超過(guò)164億美元，巨大的市場(chǎng)與研發(fā)前景使得制藥界對ADC藥物的開(kāi)發(fā)熱情空前高漲，大量ADC藥物適應癥在向前推進(jìn)。2015年后全球ADC在研適應癥數量迅猛增加，2019年更是創(chuàng )歷史新高，200項ADC藥物適應癥的臨床試驗在開(kāi)展，越來(lái)越多的企業(yè)投入ADC藥物研發(fā)，全球ADC藥物研發(fā)如火如荼開(kāi)展。
此外，據藥智全球臨床試驗數據庫顯示，據不完全統計，截至目前共有308條關(guān)于A(yíng)DC藥物適應癥臨床研究信息，大量的ADC藥物研發(fā)處于臨床1-2期，其中有30余條處于臨床三期研究，未來(lái)幾年將不斷有新的ADC藥物上市。
ADC藥物研發(fā)從血液瘤轉向實(shí)體瘤轉移
新興靶點(diǎn)成研發(fā)熱點(diǎn)，國內已多家在研
據數據梳理不難發(fā)現，目前臨床研究的眾多ADC藥物首選的治療領(lǐng)域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非實(shí)體瘤，逐漸向著(zhù)乳腺癌、卵巢癌等實(shí)體瘤過(guò)渡。且ADC藥物研發(fā)的熱點(diǎn)已從血液瘤轉移到實(shí)體瘤。
相應，尋找合適的藥物靶點(diǎn)成為ADC研發(fā)企業(yè)當然競爭的熱點(diǎn)，目前ADC已上市藥物中最主要的靶點(diǎn)為HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶點(diǎn)2020年各有1款藥物上市，此外，葉酸受體、CA6、結合素-4等新型靶點(diǎn)也有很多處于臨床二期或者三期研究階段。其中Trop2是潛在治療多種癌癥的新興靶點(diǎn)，有望在多項癌種中發(fā)揮作用，成為HER2之后競爭最激烈的ADC靶點(diǎn)。
TROP-2是一種單次跨膜表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉導子2(TACSTD2)，與細胞周期蛋白D1(cyclinD1)和磷酸激酶C(PKC)有關(guān)。作為重要的腫瘤發(fā)展因子，Trop2可促進(jìn)腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過(guò)程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。
值得提及的是，2020年5月，Immunomedics（2020年9月被吉利德收購）的Trodelvy作為全球首 個(gè)TROP-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)療法上市，上市前兩月就達到了2010萬(wàn)美元的凈銷(xiāo)售額，行業(yè)分析人士此前表示Trodelvy上市后的銷(xiāo)售峰值預計將達到10億美元以上，ADC藥物市場(chǎng)蛋糕再顯誘惑力。
與此同時(shí)，國內關(guān)于A(yíng)DC藥物的研發(fā)亦同樣熱情高漲，據藥智數據不完全統計，目前國內申報的ADC新藥已經(jīng)多達35款，除去百奧泰終止臨床的2款，仍有30余款處于在研階段；其中有6家企業(yè)申報Trop2ADC新藥臨床；此外，石藥、豪森、復宏漢霖等企業(yè)也在已經(jīng)布局Trop2。
此外，從企業(yè)角度而言，多家企業(yè)多靶點(diǎn)布局，恒瑞醫藥共有4款ADC藥物，樂(lè )普生物有3款在研，齊魯、科倫、榮昌、多禧生物等企業(yè)也各有2款；其中進(jìn)展最快的為榮昌生物的HER2單抗-MMAE（RC48），為國內首 個(gè)申上市的ADC藥物，此外，該藥也在美國獲得快速通道審批資格。其次是云頂新耀的Sacituzumabgovitecan，為國內首 個(gè)申報Trop2ADC靶點(diǎn)上市的新藥。兩款藥物誰(shuí)將率先獲批，云頂新耀能否彎道超車(chē)？拭目以待！
參考文獻：國海證券《醫藥生物創(chuàng )新藥專(zhuān)題深度報告（一）ADC》
責任編輯：三七
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