前不久，江蘇恒瑞開(kāi)發(fā)的CDK4/6抑制劑SHR6390，已提交國內針對乳腺癌的NDA；且在此1個(gè)月前，該品種還納入了CDE的突破性治療藥物程序，適應癥為聯(lián)合氟維司群用于經(jīng)內分泌治療后進(jìn)展的HR陽(yáng)性/HER2陰性的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。那么，SHR6390是個(gè)怎樣的品種？都經(jīng)歷了怎樣的研發(fā)注冊過(guò)程？國內1類(lèi)新藥NDA品種收獲期到來(lái)？國內藥企可以從該品種中學(xué)到些什么？請看本文。
SHR6390基本信息
據官網(wǎng)介紹，2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在我國，2020年乳腺癌發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤發(fā)病率的9.1%（41.64萬(wàn)）；乳腺癌患者死亡病例約11.72萬(wàn)例。目前國內患者乳腺癌發(fā)病率增長(cháng)迅速，已經(jīng)位列女性腫瘤發(fā)病譜首位，并且近50%患者治療后會(huì )出現復發(fā)和轉移。
SHR6390是恒瑞醫藥自主研發(fā)的化學(xué)藥品1類(lèi)新藥，是一種口服、高效、具選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，通過(guò)阻斷CDK4/6-Rb信號通路、誘導細胞G1期的阻滯并選擇性地抑制Rb高表達腫瘤細胞的增殖。因此在細胞由G1期進(jìn)入S期的過(guò)程中起著(zhù)決定性的阻斷作用，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞的增殖、達到抗腫瘤的作用。
目前，恒瑞醫藥正在開(kāi)展SHR6390在HR陽(yáng)性乳腺癌中的多項臨床研究，涉及乳腺癌在疾病發(fā)展不同階段的治療用藥。SHR6390片被納入優(yōu)先審評，有望加速獲批，成為乳腺癌患者未來(lái)新的治療選擇。PS：當前FDA批準上市的CDK4/6抑制劑共4個(gè)，分別為帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西尼（abemaciclib）、曲拉西尼（Trilaciclib），4個(gè)品種將是SHR6390的主要競爭者，不在此贅述。
SHR6390注冊歷程
SHR6390的首 個(gè)國內IND注冊申請，可追溯到2015年；后相繼提交了藥學(xué)和臨床的補充申請，以及相關(guān)臨床的試驗申請；并于2021年4月，NMPA正式受理了其N(xiāo)DA申請，品種進(jìn)入到序列排隊。
SHR6390臨床試驗開(kāi)展歷程
通過(guò)查詢(xún)SHR6390登記的中國臨床試驗題目可以看出，主要臨床適應癥為“聯(lián)合內分泌治療激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的女性乳腺癌輔助治療”、“聯(lián)合氟維司群治療HR+、HER2-的晚期乳腺癌”；另，在聯(lián)合PD-1抗體方面的臨床試驗也已進(jìn)入到II期臨床，且適應癥方向為非霍奇金淋巴瘤；再，適應癥黑色素瘤也已進(jìn)入到II期臨床狀態(tài)。
進(jìn)一步對上述臨床試驗登記情況分析：藥代/藥效試驗占比近于1/4，安全性試驗近于12%，“安全+有效”近于18%，干預性研究近于18%，觀(guān)察性研究近于6%。
SHR6390臨床前/臨床部分信息披露
文獻報道：CDK4/6抑制劑SHR6390對激酶CDK4和CDK6的抑制作用比較顯著(zhù)，IC50分別為12.35 nM和9.95 nM；對激酶CDKl和CDK2的IC50均超過(guò)10000 nM，對CDK9的IC50也大于4000 nM。除了Calu-3細胞外，SHR6390顯著(zhù)的抑制了大多數RB陽(yáng)性腫瘤細胞系的增值(IC50<800 nM)，而對RB陰性的MDA-MB-468細胞基本無(wú)效(IC50>10000 nM)，且對RB低表達的細胞作用有限，如SNU-182和OVCAR-3細胞。所以，這些結果顯示SHR6390對RB陽(yáng)性的腫瘤細胞有廣譜抗腫瘤活性，且未表現出明顯的組織特異性。另，與palbociclib類(lèi)似，SHR6390能誘導RB陽(yáng)性的MCF7和ZR-75-1細胞產(chǎn)生計量依賴(lài)性的G1期細胞周期阻滯，但對RB陰性的MDA-MB-468細胞無(wú)效，即使藥物濃度加至1000 nM。
ASCO發(fā)布：2016年4月15日至2018年12月21日，入組晚期乳腺癌患者40例。45.0%的患者既往接受過(guò)至少3線(xiàn)化療，55.0%的患者既往接受過(guò)至少2線(xiàn)內分泌治療。劑量爬坡階段未獲得MTD。劑量拓展階段，在100mg、125mg和150mg三個(gè)劑量組各拓展至10例患者。22例（55%）患者發(fā)生≥3級不良事件（AE），包括中性粒細胞降低（52.5%）、白細胞減少（35.0%）、血小板減少（5.0%）和高血壓（2.5%）。未觀(guān)察到嚴重不良事件（SAE）。單次給藥50-175 mg，藥物濃度在2.5-4小時(shí)（中位數）達到峰值，隨后在體內緩慢消除，血漿藥物消除半衰期為40.3- 51.4小時(shí)。在連續給藥第8天血藥濃度達到穩態(tài)，穩態(tài)時(shí)的Cmax和AUC0-∞隨給藥劑量增加而增加。初步療效評價(jià)：2例（5%，125mg和150mg劑量組各1例）患者取得部分緩解（PR），緩解持續時(shí)間分別達169天和356天以上，23例病情穩定，疾病控制率（DCR）為62.5%（25/40， 95% CI 45.8%-77.3%）。結論，研究顯示SHR6390治療晚期乳腺癌安全性良好，藥物暴露量隨著(zhù)劑量增加而增加，呈線(xiàn) 性 藥代動(dòng)力學(xué)特征。推薦II期劑量（RP2D）為150mg，每日一次，連續3周，休1周。
恒瑞官宣報道：一項評價(jià)SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉移性乳腺癌的有效性和安全性的多中心、隨機、對照、雙盲III期臨床研究（SHR6390-III-301），主要研究終點(diǎn)是根據RECISTv1.1標準評估的無(wú)進(jìn)展生存（PFS），次要研究終點(diǎn)包括獨立影像評估委員會(huì )評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、總緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）、客觀(guān)緩解持續時(shí)間（DOR）和安全性。研究共入組361例受試者，按照2:1隨機入組，分別接受SHR6390或安慰劑聯(lián)合氟維司群，每28天為一個(gè)治療周期，其中前3周連續服藥SHR6390或安慰劑，后1周休息（不服藥），治療直至疾病進(jìn)展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。研究結果表明，對于既往接受過(guò)內分泌治療的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著(zhù)延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。
小結
綜上為SHR6390的主要研究信息。近年，國內1類(lèi)新藥在迎來(lái)IND爆發(fā)的同時(shí)，也伴隨著(zhù)NDA品種收獲期的到來(lái)，尤其是早年即投入新藥研發(fā)的企業(yè)，如恒瑞、正大天晴、貝達等等。當然，伴隨著(zhù)的還有競爭環(huán)境的更為緊張。SHR6390作為國內首 個(gè)挺近NDA階段的CDK4/6抑制劑，如按時(shí)獲批，必將為國內乳腺癌患者帶來(lái)更多的臨床選擇，益處多多。但同時(shí)，定價(jià)多少、如何與已上市的CDK4/6抑制劑形成PK，將更是業(yè)內人士關(guān)注與思考的重點(diǎn)內容和未來(lái)方向。
參考
1. 藥智數據
2. Preclinical characterization of SHR6390, a novel CDK 4/6 inhibitor, in vitro and in human tumor xenograft models. Cancer Science. 2019. DOI: 10.1111/cas.13957
3. CDK4/6抑制劑SHR6390抗RB陽(yáng)性腫瘤活性的研究.
4. 江蘇恒瑞官網(wǎng)信息
5. 恒瑞醫藥官微
6. http://www.cde.org.cn
7. ASCO信息報道（2020）
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