BCS分類(lèi)介紹
人體生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是證明制劑之間治療等效性的一種手段。
1995年，Amidon 等人[1]提出生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統( Biopharmaceutics Classification System，BCS) 將藥物按照溶解度和滲透性進(jìn)行分類(lèi)，并以此來(lái)預測藥物在體內的吸收。
在此之前很難有一個(gè)科學(xué)的理論可以作為依據向監管機構提出生物等效性豁免。隨著(zhù)BCS概念的提出和不斷得到論證，越來(lái)越多的監管機構開(kāi)始并接受基于BCS的生物等效性豁免。
2000年8月，FDA 發(fā)布了將BCS應用于速釋固體口服制劑的生物等效性豁免的指導原則。WHO則于2006年發(fā)布的Technical Report Series No.937，其中 Annex7和Annex8引入了基于BCS的生物等效性豁免，EMA于2010年發(fā)布的生物等效性研究指南。我國也于2016年5月發(fā)布了《人體生物等效性試驗 豁免指導原則》(2016年第87號通告 )[2]。
BCS系統是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進(jìn)行分類(lèi)的一個(gè)科學(xué)架構。當涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡(jiǎn)稱(chēng)API）在體內吸收速度和程度時(shí)，BCS系統主要考慮以下三個(gè)關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。
藥物溶解性（Solubility）
藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測定的，在pH 1~7.5范圍，藥物的最高劑量可溶解在不超過(guò)250ml水中，定義為高溶解性的藥物，否則被定義為低溶解性的藥物。
腸道滲透性（Intestinal permeability）
藥物的膜通透性是口服藥物制劑與靜脈注射參照劑量或腸灌注平衡劑量研究結果進(jìn)行對比，如果藥物在腸道的吸收程度不少于90%，藥物被定義為高膜通透性。
制劑溶出度（Dissolution）
制劑的溶出是影響藥物體內吸收的一項關(guān)鍵因素，一般情況下，BCSⅡ類(lèi)和BCSⅣ類(lèi)藥物溶解性較差，因此在制劑過(guò)程中，通?？紤]采用一些特殊的制劑方法來(lái)提高藥物在體內的溶解性。
根據BCS分類(lèi)系統，藥品被分為以下四類(lèi)：
第Ⅰ類(lèi)：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）
第Ⅱ類(lèi)：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）
第Ⅲ類(lèi)：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）
第Ⅳ類(lèi)：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）
基于 BCS 的生物等效性豁免
制劑之間的治療等效性一般需要進(jìn)行體內生物等效性研究來(lái)論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內性能無(wú)差異，那么可以豁免此項研究。對于特定劑型，在符合某一標準時(shí)， BCS 可以作為申請人和監管機構評判是否可以豁免生物等效性研究的工具。
生物等效豁免申請的其他影響因素，當一個(gè)口服固體常釋制劑申請基于BCS分類(lèi)的生物等效性豁免時(shí)，應注意以下因素可能影響生物等效豁免：
01 輔料
BCS1類(lèi)藥物：輔料有時(shí)候可能會(huì )影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來(lái)說(shuō)使用已經(jīng)批準的常釋制劑常用輔料，對于BCS1類(lèi)快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會(huì )有影響。
BCS3類(lèi)藥物：該類(lèi)藥物和BCS1類(lèi)藥物不同，如果想要申請生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據。
02 前藥
前藥的滲透性通常取決于轉化藥物的機理和（解剖學(xué)上的）部位。若藥物前體-藥物的轉化主要表現在腸道膜滲透之后，則應測定該藥物前體的滲透性。若轉化表現在腸道膜滲透之前，則應測定該藥物的滲透性。
03 復方制劑
當口服固體常釋的復方制劑中各活性組分均為BCS1類(lèi)藥物，可按BCS1類(lèi)藥物要求申請生物豁免，但應證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒(méi)有藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，否則不能申請豁免。
04 基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用
（1）治療范圍狹窄的藥品
受治療藥物濃度或藥效監控的制約，按狹窄的治療范圍設計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地 高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。
（2）口腔吸收制劑
由于BCS分類(lèi)是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類(lèi)似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。
參考文獻：
[1] Amidon GL, Lennern?s H, Shah VP, et al. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability [J]. Pharm Res. 1995, 12 (3): 413-420.
[2] 國家食品藥品監督管理總局. 總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗豁免指導原則的通告(2016年第87號)
[3] FDA指導原則
[4] WHO指導原則
[5] EMA指導原則
[6] NMPA指導原則
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