概述

       1、研究目的

       原料-輔料相互作用研究是制劑開(kāi)發(fā)前的一個(gè)重要階段。原料和輔料之間潛在的物理、化學(xué)以及生物相互作用會(huì )影響制劑在體內的吸收以及安全性。

       加快藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程和優(yōu)化劑型穩定性是藥物研發(fā)的兩大目標。實(shí)現這些目標的一個(gè)關(guān)鍵步驟就是在藥物處方前研究時(shí)確定最 佳的處方組成。

       2、原輔料相容性實(shí)驗重要性

       （1）可以最大限度地提高劑型的穩定性。藥物與輔料之間的物理或化學(xué)相互作用會(huì )影響藥物的生物利用度和穩定性；

       （2）可以幫助我們在確定最終劑型之前了解可能發(fā)生的反應；

       （3）原輔料相容性對于IND申報必不可少。目前美國食品藥品監督管理局已經(jīng)強制要求在批準任何新藥之前需要提交原輔料相容性數據；

       （4）可以確定最終可用于處方的輔料列表。

       原料-輔料相互作用途徑

       1、物理相互作用

       物理相互作用在劑型中非常常見(jiàn)，也很難檢測到。物理相互作用可能涉及化學(xué)變化，也可能不涉及化學(xué)變化。物理相互作用包括絡(luò )合、吸附、晶型變化等。物理相互作用可能對產(chǎn)品性能有利，也可能有害。

       2、化學(xué)相互作用

       原料與輔料、輔料與輔料、輔料雜質(zhì)與輔料以及原料以及輔料雜質(zhì)間的相互反應形成不穩定的化合物即化學(xué)相互作用。通?；瘜W(xué)相互作用對制劑都是有害的，因此通常必須避免這種相互作用。原輔料相容性中常見(jiàn)的化學(xué)反應如下：

       （1）水解反應

       含有酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、內酯等官能團的藥物易發(fā)生水解反應。這可能是最常見(jiàn)的藥物降解方式，因為絕大部分藥物中存在這樣的基團。

       （2）氧化反應

       氧化降解是僅次于水解的一種分解方式。氧、重金屬離子和光照都能催化氧化反應，導致自由基的形成。自由基與氧氣反應生成過(guò)氧基團，過(guò)氧基團又與可氧化化合物反應生成額外的自由基，從而進(jìn)一步推動(dòng)反應的發(fā)生。醛、醇、酚、生物堿、不飽和脂肪以及油等都容易發(fā)生氧化反應。

       （3）異構化作用

       異構化是指將一種化學(xué)物質(zhì)轉化為它的光學(xué)或幾何異構體。異構體可能具有不同的藥理或毒理學(xué)性質(zhì)。例如，左旋腎上腺素(L)的活性是右旋腎上腺素(D)的15-20倍。

       （4）光解反應

       氧化還原、環(huán)變和聚合等反應可以在光下被催化或加速。

       （5）聚合反應

       分子間反應可能導致二聚體和更高分子量的化學(xué)物質(zhì)。例如氨芐青霉素的溶液逐漸形成二聚體、三聚體，并最終形成聚合物降解產(chǎn)物。

       （6）美拉德反應

       乳糖是固體口服片劑中常用的輔料之一，理化性質(zhì)比較穩定。但是乳糖是一種還原性二糖，它可以與含有氨基的藥物或輔料發(fā)生美拉德反應。所以使用乳糖輔料時(shí)，應先注意所使用的其余輔料或者藥物是否含有氨基。

       3、生物相互作用

       生物相互作用是給藥后藥物活性成分與輔料體內的相互作用。藥物與體液的相互作用會(huì )影響吸收速度。當輔料與活性藥物成分一起給藥時(shí)，所有輔料都以生理方式相互作用，如腸溶衣過(guò)早破裂、一些輔料導致胃腸道動(dòng)力增強等都屬于生物相互作用。生物相互作用主要影響藥物在體內的安全性及有效性。

       原輔料相容性指導原則

       目前各國并沒(méi)有明確的原輔料指導原則，下面筆者介紹幾個(gè)可以作為參照的文件，具體的試驗設計還需要根據自己的項目具體情況進(jìn)行設計。

       1、《藥用輔料與藥物相容性研究指導原則》（征求意見(jiàn)稿）

       下面為該指導原則的實(shí)驗方法以及決策樹(shù)：

       藥用輔料與藥物化學(xué)相容性的通常試驗研究方法如下：

       將處方研究中擬用的各種藥用輔料逐一與藥物活性物質(zhì)進(jìn)行物理混合，在高溫高濕強光條件下進(jìn)行加速試驗，試驗條件的選擇應能反應制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標，試驗中主藥和輔料成分的比例應能夠反應制劑處方配比的變化，例如依據處方中不同功能輔料配比預混合篩選后，設置主藥與輔料比為1:5（稀釋劑）、3:1（粘合劑、崩解劑）、5:1（潤滑劑）、10:1（著(zhù)色劑）的比例混合。取一定量，在高溫、高濕、光照下放樣，研究其在上述條件下是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

       2、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》

       對于缺乏相關(guān)研究數據的，可考慮進(jìn)行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實(shí)驗方法或其他適宜的實(shí)驗方法，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對照實(shí)驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

       如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實(shí)驗數據證明處方的合理性。對某些具有生理活性的輔料、超出常規用量且無(wú)文獻支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗。

       3、ICH 指導原則 Q8(R2)

       ICH指導原則提出在制劑研發(fā)開(kāi)始階段需要進(jìn)行原輔料相容性試驗。

       4、Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions

       FDA發(fā)布的《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》ATTACHMENT 2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)第9部分提到：“What evidence supports excipient-drug substance compatibility and if applicable,excipient-excipient compatibility?”。該指導原則需要我們通過(guò)原輔料相容性實(shí)驗來(lái)證明我們所選用的輔料是適用的。

       綜合幾個(gè)指導原則，絕大多數項目原輔料相容性試驗可以說(shuō)是我們處方前研究中必做的，下面我們一起探討如何做好一個(gè)原輔料相容性試驗。

       原輔料相容性試驗

       由上述的指導原則可看出，中國的指導原則相對詳細，其中介紹了主藥與輔料的配比關(guān)系、重點(diǎn)考察內容等，而國外的指導原則只是粗略的說(shuō)明了需要做原輔料相容性試驗。由于目前并沒(méi)有一份權威的指導原則，所以設計試驗時(shí)我們需要根據自己的項目實(shí)際情況以及目前已有的一些指導原則作為參考，進(jìn)行我們的實(shí)驗設計，試驗需根據不同的項目進(jìn)行靈活的變化。

       原輔料相容性試驗之前，我們需要對我們項目中可能會(huì )用到的輔料進(jìn)行統計，這需要我們根據我們處方前文獻調研及自身經(jīng)驗進(jìn)行抉擇。確定輔料后，我們一般將原料與輔料配制成二元的混合物（比例可參照各指導原則），原則上不建議配置成多元的混合物，并且單獨的原料以及單獨的輔料作為對照，要與混合物同時(shí)放樣。

       對于原輔料相容性試驗的考察條件，我們一般會(huì )考察三個(gè)方向，即高溫、光照以及高濕條件。高溫試驗考察條件一般要高于加速條件，可選擇50℃或60℃。高濕試驗一般選擇75%RH或92.5%RH。光照試驗指導原則規定總照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2。對于試驗取樣時(shí)間點(diǎn)，可選擇0、7、14天或0、10、30天。

       取樣后我們需要觀(guān)察評價(jià)樣品變化。首 先需要測量我們的樣品增重以及失重，在光照以及高溫下我們的樣品有無(wú)顏色變化等，最后送檢有關(guān)物質(zhì)。

       總結

       原料-輔料相互作用是制劑開(kāi)發(fā)中的重要問(wèn)題。在處方前研究中選擇合適的輔料是重要的。在藥物研發(fā)和商業(yè)化后遇到的許多穩定性問(wèn)題都是因為前期對原料-輔料相互作用研究的不透徹，缺乏對化學(xué)和物理相互作用的復雜性的認識所導致的，對原料-輔料相互作用的研究是開(kāi)發(fā)穩定和高質(zhì)量制劑的必要前提。

       參考資料：

       [1]Interactions and Incompatibilities of Pharmaceutical Excipients with Active Pharmaceutical Ingredients: A Comprehensive Review. 2010.

       [2] Serajuddin A , Thakur A B , Ghoshal R N , et al. Selection of solid dosage form composition through drug–excipient compatibility testing[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(7):696-704.

       [3] Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development

       [4] 《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》

       [5] 《ICH 指導原則 Q8(R2)》

       [6] 《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》