近年來(lái)，國家不斷出臺政策鼓勵醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新發(fā)展，醫藥企業(yè)的研發(fā)投入規模逐年上升。

       據統計【1】，中國規模以上醫藥制造企業(yè)的研發(fā)投入自2016年的488.5億元增長(cháng)至2020年的655.8億元，預計2021年中國規模以上醫藥制造企業(yè)的研發(fā)投入將達696.7億元。

       不僅如此，在國家政策利好、產(chǎn)業(yè)環(huán)境愈優(yōu)的支持下，從2016年以來(lái)，國內創(chuàng )新藥引發(fā)一輪熱潮，據藥智數據統計，1類(lèi)新藥受理號從2016年的248個(gè)，到2020年的843個(gè)，上升率達71%，且去年為往年數量之最。

       創(chuàng )新藥研發(fā)熱潮下，如何抓住機遇，通過(guò)創(chuàng )新藥制劑研發(fā)尋找突破口？

       對此，藥智網(wǎng)專(zhuān)訪(fǎng)美迪西生物制劑部高級主任周曉堂女士，做客［藥智訪(fǎng)談］欄目，分享創(chuàng )新藥制劑研發(fā)經(jīng)驗。

       記者：在您看來(lái)，創(chuàng )新藥制劑研發(fā)過(guò)程，分為哪幾個(gè)階段？

       周曉堂：創(chuàng )新藥的臨床研究包括臨床一期、二期、三期和四期。制劑研究是配合臨床研究來(lái)開(kāi)展的，包含以下幾個(gè)階段：一期臨床前制劑研究、二期臨床前制劑研究、三期臨床前制劑研究，及NDA新藥上市的申請前制劑研究，以及產(chǎn)品上市之后，還會(huì )涉及一些制劑變更研究。

       記者：有人說(shuō)，一期臨床研究要重點(diǎn)關(guān)注安全性，您認同嗎？如何實(shí)現安全性？

       周曉堂：非常贊同。在一期臨床試驗開(kāi)展之前，科研人員需要從多個(gè)方面考慮安全性問(wèn)題。

       首先，在非臨床研究環(huán)節，需要研究藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)等方面。

       第二，我們要從藥學(xué)研究的維度，去考慮安全性方面的因素，包含原料藥、制劑等。

       第三，在臨床環(huán)節，安全性是貫穿于試驗方案始終的。

       記者：把創(chuàng )新藥制劑研發(fā)，分成探索性制劑處方開(kāi)發(fā)和商業(yè)化制劑處方開(kāi)發(fā)兩個(gè)階段，兩者有哪些區別？

       周曉堂：研究目的不同，需要研究的深入程度就不同。

       我個(gè)人的定義是，在二期臨床前的研究，都可以理解為探索性的制劑開(kāi)發(fā)階段，這時(shí)候的研究目的，主要是讓活性成分形成合適的劑型，滿(mǎn)足一期和二期的臨床使用，這個(gè)階段需要對制劑的安全性和有效性做重點(diǎn)評估。這時(shí)候的制劑研究可以簡(jiǎn)單一些，不用特別復雜和深入。

       進(jìn)入二期臨床研究之后，質(zhì)量研究更加充分的情況下，可以再從商業(yè)化的維度來(lái)看，要考慮產(chǎn)業(yè)化和成本問(wèn)題。探索性階段畢竟批量小，大部分的成本都花在臨床階段，但在商業(yè)化階段后，要通過(guò)充分的制劑研究來(lái)進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)、降低成本和提高質(zhì)量。

       記者：創(chuàng )新藥制劑選擇劑型要考慮哪些要點(diǎn)，在一二三期有什么區別？

       周曉堂：劑型選擇需要考慮許多方面，包括物料的理化性質(zhì)（如溶解性、滲透性、穩定性等等）；同時(shí)還要看它在體內的生物利用度，吸收情況等；第三，還需要考慮臨床需求方面，如預計的給藥途徑、劑量范圍和給藥頻率等。

       同時(shí)，創(chuàng )新藥劑型的選擇需要結合制藥公司的策略，比如，目前公司是希望速度更快，還是希望研究充分一些。

       在不同的臨床研究階段，劑型的選擇有較大區別。

       一期制劑研究，主要考慮制劑的安全性方面，對劑型不做明確的要求?？蛻?hù)對于一期臨床的時(shí)間要求都非常急，時(shí)間進(jìn)度要求較高，通常劑型簡(jiǎn)單，可以不做更多篩選和研究。

       二期的制劑研究開(kāi)始和有效性相關(guān)，是向三期過(guò)渡時(shí)期，將會(huì )考慮未來(lái)的劑量調整、人體吸收是否有問(wèn)題等，可以做劑型的優(yōu)化和改進(jìn)。二期的劑型也不做限定，但是要考慮三期和上市后的終 極劑型。對于三期制劑研究來(lái)說(shuō)，會(huì )有大量病例入組試驗，不建議三期改變劑型，三期開(kāi)展前需要確定上市后的理想劑型。

       記者：從新型的給藥系統，比如復方制劑、緩控釋制劑、新型納米給藥系統等方面來(lái)說(shuō)，如何創(chuàng )新藥物制劑研發(fā)思路？

       周曉堂：在創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)早期，不建議直接考慮新型的給藥系統，因為新型的給藥系統，技術(shù)成熟度不理想、開(kāi)發(fā)難度大、開(kāi)發(fā)時(shí)間長(cháng)、成本高，后期產(chǎn)業(yè)化會(huì )遇到較大問(wèn)題。除非一些藥物不能通過(guò)常規制劑來(lái)達到研究目的。

       對于復方制劑和緩控釋制劑類(lèi)型，我建議在單方制劑、常釋制劑研究有一定基礎之后再進(jìn)行考慮，以節省研究成本，降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險。

       在常規的創(chuàng )新藥上市之后，或是進(jìn)入二期、三期臨床比較后期的時(shí)候，對藥物的性質(zhì)掌握清晰，可以從臨床需求的維度看看是否有必要進(jìn)行新型給藥系統的開(kāi)發(fā)，再做產(chǎn)品的升級，延長(cháng)產(chǎn)品的壽命。

       記者：在您看來(lái)，研究階段（臨床研究、一期臨床研究）的重點(diǎn)策略有哪些？

       周曉堂：創(chuàng )新藥的研究，具有漸進(jìn)性和不確定性。

       一期臨床重點(diǎn)是安全性。比如在藥學(xué)研究的雜質(zhì)方面，包括用現有的知識對雜質(zhì)譜進(jìn)行全面解析，潛在的遺傳**雜質(zhì)的分析和控制。

       除了雜質(zhì)之外，還要關(guān)注在臨床試驗期間保證新藥的穩定性符合要求。第三，對于無(wú)菌制劑，比如注射劑、滴眼劑或者其他無(wú)菌制劑，無(wú)菌保障也是非常重要的，直接對制劑的安全性產(chǎn)生較大影響。對于生物類(lèi)的新藥，還要關(guān)注它的免疫原性和免疫**。

       記者：全面開(kāi)發(fā)階段（二期、三期臨床研究）的重點(diǎn)策略有哪些？

       周曉堂：二期、三期開(kāi)始同步關(guān)注藥物的有效性。在這個(gè)維度，已經(jīng)有了很多研究結果，我們要重點(diǎn)關(guān)注曾經(jīng)開(kāi)發(fā)過(guò)的一些關(guān)鍵批次。

       比如做關(guān)鍵批次的質(zhì)量對比，包括安評批次的研究、穩定性批次研究、各期臨床藥品的批次等，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)、晶型、體外溶出等。如果三期研究的臨床樣品跟一期二期發(fā)生重大變化，需要重新評估對安全性、有效性的影響。在一個(gè)新藥的研究過(guò)程中，很難遇到一個(gè)化合物從一期到三期，處方工藝都不變的情況，變更管理是比較重要的，也是不可避免的。

       記者：創(chuàng )新藥與仿制藥的制劑研究相比，有哪些不同？

       周曉堂：創(chuàng )新藥注重“新”，仿制藥注重“同”。

       創(chuàng )新藥的研究過(guò)程是未知的，研究具有漸進(jìn)性和不確定性，需要持續研究；而仿制藥的參比制劑，在上市的時(shí)候已經(jīng)做好了安全性和有效性的評估，所以開(kāi)發(fā)仿制藥時(shí)只需要注意各方面與參比制劑相同。

       記者：作為CRO企業(yè)制劑部的負責人，您認為創(chuàng )新藥崛起時(shí)代，國內CRO企業(yè)如何實(shí)現價(jià)值最大化？

       周曉堂：目前，國內創(chuàng )新藥的研發(fā)比較火熱，臨床需求比較旺盛，在抗腫瘤藥物表現更加突出一些。

       我個(gè)人比較支持創(chuàng )新藥研發(fā)火熱的現象，有源源不斷的研發(fā)投入才能逐步滿(mǎn)足臨床需求，才能促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展。

       但創(chuàng )新藥研發(fā)具有研發(fā)周期長(cháng)、資金投入大、研發(fā)風(fēng)險高的特點(diǎn)，所以希望科研人員在化合物篩選的初期，能夠更加謹慎，加大產(chǎn)品成功上市的概率。

       新藥研發(fā)的CRO模式可以幫助企業(yè)，加快創(chuàng )新藥臨床和上市的步伐，降低研發(fā)風(fēng)險，節約成本，這是一個(gè)不錯的模式。

       美迪西作為臨床前一站式研發(fā)服務(wù)平臺，擁有17年研發(fā)外包服務(wù)的經(jīng)驗，一直支持企業(yè)進(jìn)行創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，包括藥物發(fā)現、藥學(xué)研究、臨床前研究、注冊申報等。

       我作為制劑部負責人，也希望能夠更大程度幫助企業(yè)，突破在創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)當中的制劑問(wèn)題。

       記者：美迪西向CDMO進(jìn)軍發(fā)展后將如何與現階段的業(yè)務(wù)形成呼應和互動(dòng)，更好地完成創(chuàng )新藥制劑研發(fā)，能分享一下經(jīng)驗嗎？

       周曉堂：從2020年后，美迪西建立了制劑的一期、二期臨床樣品的GMP車(chē)間，可以開(kāi)展臨床相關(guān)的一期二期全套的藥學(xué)研究，包括實(shí)驗室的研發(fā)、臨床藥品生產(chǎn)，也包括原料藥和制劑，美迪西正式從CRO到CDMO進(jìn)軍。

       隨著(zhù)CDMO業(yè)務(wù)的拓展，一方面降低了實(shí)驗室研發(fā)成果向美迪西之外的工廠(chǎng)轉移的技術(shù)風(fēng)險，也將減少費用支出，另一方面也幫助客戶(hù)更好地做好項目管理工作，比如研發(fā)的timeline更緊湊，高效協(xié)同各部門(mén)對接，提高了研發(fā)水平，做好一站式研發(fā)服務(wù)。

       隨著(zhù)公司的不斷發(fā)展，后面將逐步擴大生產(chǎn)力，滿(mǎn)足三期四期臨床樣品的生產(chǎn)需求。

       本屆峰會(huì )特邀100+院士、專(zhuān)家，1000+醫藥企業(yè)精英齊聚中國重慶，圍繞醫藥政策與創(chuàng )新發(fā)展，藥物研發(fā)創(chuàng )新與AI，創(chuàng )新藥研發(fā)趨勢與策略、關(guān)鍵技術(shù)，改良型新藥研發(fā)趨勢與策略、關(guān)鍵技術(shù)等熱門(mén)主題開(kāi)展學(xué)術(shù)報告、分享討論。

       8月20日-21日，期待您和我們一起共赴重慶，共覽智博會(huì )、共話(huà)醫藥創(chuàng )新發(fā)展、共同見(jiàn)證《2021中國醫藥研發(fā)實(shí)力排行榜》盛大發(fā)布~

       責任編輯：魚(yú)腥草

       藥智訪(fǎng)談

       本期專(zhuān)家介紹

       周曉堂，沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑學(xué)碩士，北京大學(xué)國際藥物工程管理、中歐商學(xué)院Mini-MBA。具有15年以上制劑研發(fā)工作經(jīng)驗，專(zhuān)注高端制劑研發(fā)，在固體緩控釋、復方制劑、吸入制劑、混懸劑和無(wú)菌制劑等方面經(jīng)驗豐富，曾在恒瑞醫藥從事新藥、仿制藥和新劑型的制劑研究。具有多個(gè)創(chuàng )新藥I/II期臨床前、首仿藥、一致性評價(jià)品種、復雜制劑和國際化項目的研發(fā)申報經(jīng)驗，同時(shí)在制劑中試放大、車(chē)間建設和GMP方面經(jīng)驗豐富。

       注解：

       【1】：數據來(lái)自中商產(chǎn)業(yè)研究院，鏈接：https://www.askci.com/news/chanye/20210603/1658031470760.shtml