一些制藥公司通過(guò)各種創(chuàng )新技術(shù)來(lái)提高開(kāi)發(fā)新藥的速率的過(guò)程已變得日趨艱難．即使公司投入巨大的資金用于技術(shù)更新，但是其銷(xiāo)售額仍遠遠跟不上新藥研究和開(kāi)發(fā)所需費用的迅速增長(cháng)。

       伴隨著(zhù)上述問(wèn)題的出現以及全球醫藥價(jià)格上的競爭、基因時(shí)代的挑戰等。醫藥企業(yè)開(kāi)始重視Me-too策略在新藥研究開(kāi)發(fā)中的應用。實(shí)驗事實(shí)表明，通過(guò)對Me-too策略來(lái)發(fā)現新藥確實(shí)可以極大地提高開(kāi)發(fā)新藥的速率，越來(lái)越多的公司開(kāi)始應用Me-too策略對現有的藥物分子進(jìn)行修飾和改造，目前已有許多成功實(shí)例。

       H2受體拮抗劑的Me-too研究

       當年為尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物，美國史克公司根據H2受體拮抗劑理論，花費不少心血。

       耗時(shí)十多年，成功開(kāi)發(fā)了西咪替丁(Cimetidine)，其化學(xué)結構由咪唑五元環(huán)，含硫醚的四原子鏈和末端取代胍3部分構成，成為第 一個(gè)高活性的H2受體拮抗劑藥物，于1976年在英國率先上市。它一問(wèn)世很快成為治療潰瘍病的首 選藥，到1979年在l00多個(gè)國家獲得上市許可。

       西咪替丁的問(wèn)世，開(kāi)辟了尋找治療潰瘍病的新領(lǐng)域。葛蘭素公司的科學(xué)家們得知關(guān)于H2受體拮抗劑有研制成功新藥的可能性后，曾一度假定咪唑環(huán)是該類(lèi)藥物與H2受體識別的必要結構，早期的改造工作集中在側鏈的變化上，但未得到比西咪替丁更優(yōu)秀的藥物。后來(lái)用呋喃環(huán)代替了組胺的咪唑環(huán)，于1981年推出雷尼替丁(Ranitidine)。

       1983年雷尼替丁成了第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑，其療效是西咪替丁的5～8倍，對胃和十二指腸療效高，且有速效和長(cháng)效的特點(diǎn)，其副作用較西咪替丁小，無(wú)抗雄性激素的副作用，且與其它藥物的相互作用也較小。由此其成為世界目前最暢銷(xiāo)的藥品，年銷(xiāo)售量達30億美元，連續幾年排在世界暢銷(xiāo)藥的首 位。

       血管緊張素轉化酶抑制劑的Me-too研究

       血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑的開(kāi)發(fā)，大量的早期工作是在大學(xué)完成的。當時(shí)并沒(méi)有引起人們的商業(yè)追求，直到20世紀70年代后期，才成功開(kāi)發(fā)出了卡托普利(Captopril)，于1981年在美國首 次上市。

       血管緊張素轉化酶有一個(gè)鋅離子，而巰基(-SH)是與鋅離子結合的部位，但卡托普利也因帶有巰基而略帶有大蒜的氣味。Merck隨后在1984年推出了依那普利(Enalapril)，該品種由于去掉了分子中的巰基，含有酯基成為前藥，可以改善吸收，能進(jìn)入中樞，在體內水解，游離出的羧基可選擇性地與活性中心親和，增強了與酶結合的強度，治療作用比卡托普利強10倍，且**小，作用持久。依那普利在1995年全球銷(xiāo)售額達25億美元。

       20世紀90年代，B-M Sqllibb公司又推出了福辛普利(Fosinopril)，是一種含磷的新型血管緊張素轉換酶抑制劑，為前體藥，對ACE直接抑制作用較弱，但口服后緩慢且不完全吸收。并迅速轉變?yōu)榛钚愿鼜姷亩岽x產(chǎn)物福辛普利拉(Fosinoprilat)，作用持久。

       福辛普利拉通過(guò)其次磷酸基團和ACE活性部位中鋅離子的結合，抑制ACE活性，福辛普利對腎功能無(wú)明顯影響，成為第三代ACE抑制劑的代表。

       質(zhì)子泵抑制劑的Me-too研究

       奧美拉唑(Omeprazole)是Astm公司精心研制的第 一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，于1988年上市，該藥對胃酸有強而持久的仰制作用。

       而蘭索拉唑(Lansoprazole)是奧美拉唑的衍生物，它有奧美拉唑一樣抗酸分泌的作用，但是它的穩定性和口服利用度較奧美拉唑都有顯著(zhù)提高。從結構上看，蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個(gè)氟取代的烷基外，幾乎完全相同。

       近年來(lái)，國內外的許多廠(chǎng)家也根據奧美拉唑和蘭索拉唑的結構以及“Me-too藥”的研究方法生產(chǎn)出了一大批新藥。

       如1998年在日本上市波利特(雷貝拉唑鈉，Rabeprazole sodium)，于1999年引入歐洲，同年經(jīng)美國FDA批準在美國上市，帶來(lái)了全新的治療選擇短時(shí)間內就得到了國外廣大醫師的認可，為眾多消化性潰瘍和胃食管反流病患者，從結構比較上可以看出是奧美拉唑的結構類(lèi)似物，其結構與蘭索拉唑極其相似，只是側鏈稍作改變，將原來(lái)的三氟乙氧基換做了甲氧丙氧基，其他部分基本一樣，也屬于“Me-too藥”的一種。

       2004年在日本上市的泰妥拉唑(Tenatoprazole)是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開(kāi)發(fā)的一種新型胃H+/K+-ATP酶抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑)。該藥顯著(zhù)抑制胃酸的分泌，同時(shí)對幽門(mén)螺旋桿菌也有抑制作用。療效比奧美拉唑強7倍，而且穩定性也較奧美拉唑有顯著(zhù)提高。就其結構來(lái)看，就是將奧美拉唑結構中的苯環(huán)用吡啶環(huán)替換而生產(chǎn)出另一新藥。

       二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的Me-too研究

       二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑是一類(lèi)特異性高、作用很強的藥物，具有很強的擴血管作用，適用于冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等。

       最早使用的是硝苯地平(Nifedipine)，人們根據構效關(guān)系的結構修飾合成出一系列的“地平(dipine)”類(lèi)化合物：阿雷地平(Aranidipine)是由日本Taiho公司于1996年上市一種二氫吡啶類(lèi)新藥。它是在硝苯地平的基礎上加以修飾將二氫吡啶環(huán)的3位上酯基上的甲基氫用乙?；鎿Q而得。該藥能夠立體選擇性地抑制鈣通道，且與受體結合和解離的速度較慢，降壓效果較硝苯地平更為持久。

       西尼地平(Cinildipine)是由日本富士株式會(huì )社1996年上市的長(cháng)效二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，它是對硝苯地平3,5位的酯基進(jìn)行替換所得，其結構中酯基的反式雙鍵對鈣通道有阻礙作用，也是一種長(cháng)效的降壓藥。后兩種藥物都是根據硝苯地平的結構進(jìn)行一定改變而得的新藥，都是Me-too藥的經(jīng)典代表。

       羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的Me-too研究

       在20世紀70年代初，日本北里醫藥研究所的Endo等幾位微生物學(xué)家一個(gè)偶然的機會(huì )發(fā)現了一種未知物能抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，從而明顯地降低血漿中的膽固醇。日本科學(xué)家將這種新發(fā)現的物質(zhì)命名為康帕丁(Compactin)，即美伐他汀(Mevastatin)。

       美伐他汀的發(fā)現開(kāi)啟了尋找和發(fā)展HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)調節血脂的新紀元。但是由于當時(shí)的工業(yè)化技術(shù)未完全過(guò)關(guān)，加上日本醫藥企業(yè)也沒(méi)有在美伐他汀及其他衍生物產(chǎn)品上投人大的資金繼續深入開(kāi)發(fā)下去，最終未能形成生產(chǎn)能力，并失去了他汀類(lèi)調節血脂藥的開(kāi)發(fā)優(yōu)勢。

       然而日本學(xué)者有關(guān)他汀類(lèi)血脂藥物的研究成果引起了西方國家醫藥界同行的強烈興趣。美、德、英、法、瑞士等老牌的制藥工業(yè)強國在他汀類(lèi)藥物研究開(kāi)發(fā)方面投入大量的人力和財力，并取得了豐碩的成果。

       在不到20年的時(shí)間里西方各國共計開(kāi)發(fā)了包括美伐他汀在內的10多個(gè)他汀類(lèi)調節血脂藥物。由默克公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀(Lovastatin)于1987年首 次在美國上市成為第 一個(gè)上市的他汀藥物，是一種無(wú)活性的前藥，需在體內將酯環(huán)水解成開(kāi)鏈的羥基酸衍生物才有抑酶活性，該藥能競爭性抑制HMG-CoA還原酶，降低膽固醇的合成及載脂蛋白的濃度；增加低密度脂蛋白受體的活性；還少量降低血漿中的甘油三酯及極低密度脂蛋白中膽固醇的濃度，升高血清高密度中的膽固醇水平；與降酯藥合用有良好的協(xié)同作用。

       繼洛伐他汀之后又成功開(kāi)發(fā)了辛伐他汀(Simvastain)，它是洛伐他汀的甲基化衍生物，其活性比洛伐他汀強1倍，Merck公司1981年在歐洲、1984年在美國申請專(zhuān)利。

       隨后又產(chǎn)生了一系列的Me-too藥物，如日本三共公司開(kāi)發(fā)的普伐他汀、瑞士山道士公司開(kāi)發(fā)氟伐他汀、德國拜耳公司開(kāi)發(fā)西立伐他汀以及美國華納一蘭伯特公司(現并入輝瑞公司)開(kāi)發(fā)阿托伐他汀等。

       生物烷化劑中**類(lèi)藥物的Me-too研究

       **類(lèi)藥物的發(fā)現源于芥子氣。芥子氣是一種烷化劑毒劑，第 一次世界大戰期間被作為毒氣使用，后來(lái)發(fā)現芥子氣對淋巴癌有治療作用。由于其**太大，不可能藥用，就在此基礎上發(fā)展出**類(lèi)抗腫瘤藥，于是以N原子代替S原子成為**類(lèi)藥物的改造重點(diǎn)。

       從**類(lèi)結構上來(lái)說(shuō)，R是載體部分，可以改善該類(lèi)藥物在體內吸收、分布、等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其他部分屬于烷基化部分時(shí)抗腫瘤活性的功能基。當載體部分是脂肪烴基時(shí)成為脂肪**，是芳香環(huán)取代時(shí)則為芳香**。

       芳香**類(lèi)構效關(guān)系研究表明當羧基和苯環(huán)之間碳原子之間原子數為3時(shí)效果最 好，即苯丁酸**(Chlorambucil，瘤可寧)，用于治療慢性淋巴細胞白血病，對淋巴肉瘤、霍奇金病，卵巢癌也有較好的療效，臨床上用其鈉鹽，水溶性好，以被胃腸道吸收，在體內迅速轉化為游離的苯丁酸**。

       另一個(gè)成功的例子是在芳酸的側鏈上進(jìn)行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，提高藥物的療效。例如以苯丙氨酸為載體的美法侖(Melphalan，溶肉瘤素)，對卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多發(fā)性骨髓等惡性腫瘤有較好的療效。

       中國學(xué)者在美法侖基礎上將NH2進(jìn)行甲?；玫降?Formylmerphalan)，與溶肉瘤素比較，治療指數高，**較低。

       在我國專(zhuān)利制度日益完善、新藥研發(fā)資金投入相對不足、研究水平相對落后的現實(shí)情況下。采用Me-too策略發(fā)現新藥，相對于新藥創(chuàng )新來(lái)說(shuō)，降低了技術(shù)難度、風(fēng)險和研發(fā)成本，這樣既可以避免專(zhuān)利侵權，又可以加快我國化學(xué)合成藥物的研究。為新藥研究開(kāi)發(fā)工作提供必要的技術(shù)積累和資金積累，促進(jìn)我國醫藥行業(yè)的發(fā)展。

       參考資料：

       尤啟冬. 藥物化學(xué)

       王淑月, 王洪亮．談Me-too藥在新藥研究中的地位

       劉瑞武. 量身打造Me-too新藥