受惠于創(chuàng )新藥鼓勵政策，我國去年藥審中心全年受理1類(lèi)創(chuàng )新藥注冊申請共1062件（597個(gè)品種），較2019年增長(cháng)51.71%。其中，受理新藥臨床試驗申請1008件（559個(gè)品種）、新藥上市申請54件（38個(gè)品種），較2019年分別增長(cháng)49.78%、100.00%。

       如果按照創(chuàng )新藥物的研發(fā)審批進(jìn)程來(lái)說(shuō)，和第 一梯隊的美國相比，距離已經(jīng)在大幅度縮小。但是當我們回過(guò)頭來(lái)再看患者端的情況，醫療效果方面仍然存在較大的差異。

       7月2日，CDE發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，確定了以患者需求為核心導向。此番也表明了糾正藥企扎堆靶點(diǎn)的態(tài)度，通過(guò)規范對多種重復無(wú)效的研發(fā)，從而促進(jìn)藥企的資源配置調整，創(chuàng )新去偽存真，才是根本上提升藥企的創(chuàng )新儲備能力。

       “偽”創(chuàng )新積累了基礎

       很多新行業(yè)在剛起步的時(shí)候都會(huì )面臨資金和創(chuàng )新不足的問(wèn)題，一口吃不成大胖子，所以邊模仿同行大拿邊積累原始資金和經(jīng)驗，是一個(gè)很自然也能理解的事情，畢竟要回應投資人，要養活團隊。

       所以當自我創(chuàng )新能力不足、研究水平還比較落后的時(shí)候，高仿國外的first-in-class創(chuàng )新藥，采用me-too新藥研發(fā)策略，因為畢竟是在已有藥物的基礎上做變動(dòng)，加減基團進(jìn)行微小變化，技術(shù)門(mén)檻相對較低，在規避專(zhuān)利風(fēng)險的同時(shí)，還可以申請創(chuàng )新藥，完成初始的資本積累。除此之外，國外的first-in-class 藥物審批和國內通過(guò)上市有時(shí)間差，中間時(shí)間的患者往往要承擔高額費用而不堪重負，me-too，me-better藥物占據市場(chǎng)，競爭可以降低價(jià)格，對患者來(lái)說(shuō)，在不妨礙治療效果的同時(shí)可以減輕經(jīng)濟負擔，再好不過(guò)。

       如果將藥物研發(fā)分為三個(gè)階段，那么第 一個(gè)階段的模仿追逐已經(jīng)成為過(guò)往的歷史，創(chuàng )新乃是時(shí)代所趨，但是目前創(chuàng )新存在很?chē)乐氐耐|(zhì)化問(wèn)題。我國的創(chuàng )新藥物靶點(diǎn)非常的集中，甚至有些熱門(mén)靶點(diǎn)的研究已經(jīng)占據到了全球的半壁江山之多。

       同類(lèi)賽道上“內卷”，誰(shuí)的血厚誰(shuí)就可以勝出，比如說(shuō)恒瑞就在PD-1的賽道拔得頭籌，正大天晴，石藥也是這其中的佼佼者。那其他的biotech呢，哎，賣(mài)不出去，所以國內的biotech除了研發(fā)，還需要組建銷(xiāo)售團隊，整個(gè)一條龍做下來(lái)，做成一個(gè)產(chǎn)業(yè)。換賽道也不是不行，像國外的好多biotech專(zhuān)注冷門(mén)靶點(diǎn)，做出來(lái)就可以賣(mài)出去，不需要組建銷(xiāo)售團隊。完全新藥研發(fā)風(fēng)險太大，過(guò)往投資還是趨于一個(gè)保守的態(tài)度，做完全的新藥成功率太低，搞不好也是賠的傾家蕩產(chǎn)，不如退一步，賺不了大錢(qián)只求穩。

       這里不光是無(wú)序競爭，資源浪費的問(wèn)題，對于患者來(lái)說(shuō)，無(wú)效的試驗也有可能耽誤其最 佳治療時(shí)間。腫瘤是過(guò)往幾年新藥研發(fā)的主旋律，對腫瘤患者而言，試驗的本身就是治療手段之一，如果藥物無(wú)預期療效，患者不光是損失療效，還有可能錯過(guò)最 佳的治療時(shí)期。CDE此次發(fā)布的《原則》中明確指出——

       在干預性的臨床試驗中，在未撤回知情同意書(shū)的情況下，受試者須嚴格遵照試驗方案接受治療，而無(wú)法自由選擇治療藥物/方案，因此應盡量為受試者提供臨床實(shí)踐中最 佳治療方式/藥物，而不應為提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。

       另一方面，新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最 優(yōu)的治療作為對照時(shí)，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無(wú)法說(shuō)明試驗藥物可滿(mǎn)足臨床中患者的實(shí)際需要，或無(wú)法證明該藥物對患者的價(jià)值。

       雖然《原則》并沒(méi)有要求必須進(jìn)行“頭對頭”試驗，但是在臨床實(shí)驗上，如果是以達到有效終點(diǎn)而選擇低標準的對照，一開(kāi)始就會(huì )審查不過(guò)。對于CRO企業(yè)而言，影響有，但是并沒(méi)有想象的那么大，因為本身只要企業(yè)有立項，成敗與否，反正訂單都到手了。但是對于末尾的只做me-too藥物的CRO企業(yè)來(lái)說(shuō)，可能會(huì )面臨被淘汰的風(fēng)險，me-too，做出來(lái)到底是me-better，還是me-worse，這是藥企必須需考量的風(fēng)險。Me-better還可以，me-worse是被否定掉了。

       雖然腫瘤線(xiàn)只是占據藥企的一部分，文件所涉及到的具體管線(xiàn)更是這一部分中的部分，整體對于藥企并沒(méi)有那么大的影響。CRO的股票暴跌后又漲回來(lái)，也是市場(chǎng)反應過(guò)度后的自我調節。但是《原則》表明了未來(lái)的一種方向和趨勢——專(zhuān)注me-too市場(chǎng)的藥企要實(shí)現轉型，走向真正的創(chuàng )新，勝者為王，敗者淘汰。

       “真”創(chuàng )新是未來(lái)趨勢

       在“真創(chuàng )新”的路上，第 一個(gè)看到的變化是投資理念的轉變。

       如果不考慮風(fēng)險，單個(gè)創(chuàng )新藥的平均開(kāi)發(fā)花費約有15億元左右，如果說(shuō)過(guò)往的投資重視經(jīng)營(yíng)和營(yíng)收，那么現在的投資更傾向于創(chuàng )新，也就是企業(yè)的技術(shù)和人才。中國醫藥醫療領(lǐng)域的風(fēng)險投資和私募基金投資從2015年的120億，增長(cháng)到2020年的1,850億，膨脹了15倍，其中1/3的部分聚焦于新藥研發(fā)。細化到企業(yè)，比如百濟神州，根據公布的財報顯示，其2020年銷(xiāo)售收入共計3億美元左右，研發(fā)投入約12.9億美元，凈虧損16億美元，共獲投資46.6億美元。

       第二個(gè)就是來(lái)自藥企的管線(xiàn)布局。

       一個(gè)新藥在拉投資的時(shí)候，怎么著(zhù)也得吹個(gè)十幾億吧，但實(shí)際上，就以終端市場(chǎng)結算，因為還要考慮到集采等等各項因素，可能最后大家的中位數只能落到幾千萬(wàn)的樣子。這樣長(cháng)久下去是支撐不起來(lái)一個(gè)企業(yè)的發(fā)展的，那怎么辦，目前的策略是增加管線(xiàn)。這也是大家從現在同質(zhì)化競爭中跳出去的一個(gè)方向，搞定了投資后，去布局賽道還不是很擁擠的新靶點(diǎn)，覆蓋更多的疾病方向。百濟去年有60多個(gè)管線(xiàn)，未來(lái)甚至還會(huì )到100個(gè)。這方面的先鋒還有信達，恒瑞。就以抗體布局來(lái)說(shuō)，左邊是已經(jīng)上市產(chǎn)品，右邊是未上市靶點(diǎn)，可以看到信達創(chuàng )新方面的前瞻性。至于成不成功又是后話(huà)，但是變則通，通則久是一直的道理。

       對于CRO來(lái)說(shuō)，或許短期內會(huì )因為政策，訂單數會(huì )有波動(dòng)，但是長(cháng)期來(lái)看，是毫無(wú)疑問(wèn)利好的。因為目前我國藥企在研發(fā)上的投入和國際同行比起來(lái)還是有相當的差距，也就是說(shuō)在研發(fā)投入方面還有很大的增長(cháng)空間，而這個(gè)增長(cháng)空間會(huì )帶給CRO相當的利潤增長(cháng)潛力。

       第三個(gè)是頂層設計。

       基礎研究需要政府的長(cháng)期資金投入，我國2020年基礎研究/研發(fā)總投入的比例為6%，同期美國和歐盟國家普遍在15%以上，具有較大可增長(cháng)空間。同時(shí)臨床研究轉化為實(shí)際的生產(chǎn)力；監管審批制度的完善，去除冗雜過(guò)程，加快審批速度；相關(guān)知識產(chǎn)權的保護，等等措施是全方面支持創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)。

       在終端，目前我國創(chuàng )新藥的規模還是有限，距離頭部的美德還是具有相當大的差距，鼓勵創(chuàng )新藥，不光只是在投資政策方面的鼓勵，還要關(guān)注創(chuàng )新藥的回報，像是支付報銷(xiāo)，商業(yè)保險之類(lèi)的問(wèn)題，如果是因為支付，進(jìn)院等問(wèn)題卡住，創(chuàng )新藥無(wú)法廣泛惠及患者，也是違背了以患者需求為重的衷心的。

       誠如列寧所言，歷史是螺旋上升的，未來(lái)如何，不妨讓子 彈先飛一會(huì )兒。

       參考：

       1，《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

       2，研究員小乙，新政來(lái)襲！“me-too”藥物或將迎來(lái)生死考驗！

       3，李靖，中國醫藥市場(chǎng)宏觀(guān)趨勢和新藥研發(fā)格局重構。

       4，構建中國醫藥創(chuàng )新生態(tài)系統——系列報告第 一篇：2015-2020年發(fā)展回顧及未來(lái)展望。

       5，藥渡數據庫