PD-1——作為在近幾年來(lái)在醫藥圈最高頻最熱門(mén)的靶點(diǎn)，造就了Opdivo，Keytruda等一眾席卷全球的重磅炸 彈類(lèi)藥物。在去年，Keytruda銷(xiāo)售額更是高居全球藥物銷(xiāo)售額第二位，其為默沙東帶來(lái)了143.8億美元的收入。換句話(huà)來(lái)說(shuō)，PD-1不僅成就了默沙東、BMS（百時(shí)美施貴寶）等一眾老牌MNC，也吸引了無(wú)數想要逆襲的后來(lái)者。

       在國內，PD-1的競爭更是一片紅海，據西南證券統計，全球154個(gè)PD-1藥物有85個(gè)是由中國企業(yè)研發(fā)或合作開(kāi)發(fā)，占比達到55%。國內PD-1單抗獲批上市6個(gè)，申請上市3個(gè)，處于Ⅲ期臨床階段7個(gè)，預計未來(lái) 2-3年國內上市的PD-1單抗將達到15個(gè)，面對在如此內卷的局面，國內企業(yè)將如何尋求破局，也將備受期待。

       PD-1開(kāi)發(fā)狀況如同“下餃子”，面對這樣的局面，估計大多數藥企和PD-1的故事還沒(méi)開(kāi)始，就有可能結束了。面對擁擠的PD-1賽道，不管是已經(jīng)沖過(guò)終點(diǎn)線(xiàn)的，還是正在沖刺的，很多藥企都已經(jīng)選擇另辟蹊徑，試圖找到另一條無(wú)人走過(guò)抑或是人跡罕至的路。

       此時(shí)，與PD-1同屬免疫檢查點(diǎn)抑制劑的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就開(kāi)始吸引業(yè)界關(guān)注的目光與各大藥企布局，而作為這些靶點(diǎn)之中的LAG-3更是被眾多專(zhuān)家看好成為僅次于PD-1的首要靶點(diǎn)，再加上尚未有藥物上市的LAG-3市場(chǎng)空白，所以L(fǎng)AG-3也成為了不少藥企夢(mèng)想中的藍海。免疫治療時(shí)代，大家都希望找到下一個(gè)吸金靶點(diǎn)。那么，隨著(zhù)越多越多的藥企入場(chǎng)，繼PD-1之后，頂著(zhù)光環(huán)的LAG-3能滿(mǎn)足業(yè)界期待嗎？

       LAG-3的前世今生

       LAG3（淋巴細胞激活基因3，又稱(chēng)為CD223）是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白， 主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹(shù)突細胞。它是免疫球蛋白家族中一個(gè)重要的負性共刺激分子，表達于細胞**T細胞和Treg細胞，目前LAG-3靶點(diǎn)距離首 次被發(fā)現也走過(guò)了三十多年的時(shí)間。

       LAG-3有兩種不同的作用機制：首 先是LAG-3可作為抗原遞呈細胞（APC）激活劑，通過(guò)與APC表面的主要組織相容性復合體II類(lèi)分子（MHC II）相結合，能夠激活APC，這會(huì )導致細胞**CD8陽(yáng)性T細胞數量的增加和激活，通過(guò)這一機制LAG-3能夠增強對癌癥抗原的免疫反應。

       另一方面，LAG-3可作為T(mén)細胞的負調控因子，當在激活CD8陽(yáng)性T細胞上表達的LAG-3與MHC II類(lèi)分子結合的同時(shí)，T細胞受體（TCR）會(huì )與APC上的MHC Ⅰ類(lèi)分子結合，LAG-3結合停止鈣信號傳導，從而導致細胞因子生成減少和免疫應答下降。通過(guò)這種方式，LAG-3以與CTLA-4和PD-1相似的方式負反饋調節T細胞的細胞增殖、激活和穩態(tài)，而這一機制對癌癥和自身免疫性疾病可以起到重要作用。

       聯(lián)用PD-1、LAG-3開(kāi)發(fā)大戰硝煙并起….

       此前有分析稱(chēng)在未來(lái)幾年里，LAG-3將會(huì )在除黑色素瘤以外的其他多種腫瘤領(lǐng)域將迎來(lái)爆發(fā)式的發(fā)展，但由于對該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能知之甚少，加上后期臨床結果差異過(guò)大，使得LAG-3喪失了早期發(fā)展的機會(huì )。而目前針對LAG-3的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展也在一定程度上印證了這句話(huà)。

       說(shuō)起LAG-3的臨床開(kāi)發(fā)又不得不提一句PD-1，對于大多數實(shí)體瘤患者來(lái)說(shuō)，PD-1藥物只對20%-30%的患者有效，在這些應答的患者中，后續仍會(huì )有10%-15%的患者出現耐藥，因此，將PD-1藥物與其他藥物聯(lián)合使用，已成為提高腫瘤免疫療法臨床療效的主流策略。由于LAG-3和PD-1在機制上具有互補性，因此LAG-3抑制劑變得備受關(guān)注。

       因此，已經(jīng)成功開(kāi)發(fā)出PD-1藥物的公司無(wú)疑掌握了先手優(yōu)勢，在Opdivo被Keytruda全面壓制的局面下，BMS在對LAG-3的布局上目前領(lǐng) 先了自己的老對手默沙東一個(gè)身位。

       在今年3月，BMS宣布該公司的抗LAG-3抗體藥物Relatlimab與Opdivo聯(lián)用后在治療轉移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中，與Opdivo單藥相比，患者的無(wú)進(jìn)展生存期為10.12個(gè)月，遠遠超過(guò)單藥的4.63個(gè)月，這一良好的臨床數據也讓BMS一舉成為了首 個(gè)完成LAG-3藥物Ⅲ期臨床試驗的公司。而B(niǎo)MS這一臨床Ⅲ期試驗的成功，無(wú)疑又給LAG-3藥物的成功開(kāi)發(fā)打了一劑強心針。

       盡管擁有了先發(fā)優(yōu)勢，但BMS能順利成為最終贏(yíng)家嗎？就目前來(lái)看，默沙東似乎并不同意，因為默沙東也已經(jīng)對LAG-3做出了充分布局，在先前的ASCO上，默沙東也公布了LAG-3靶點(diǎn)藥物Favezelimab和Keytruda的臨床I期數據，公布的數據顯示包含了完全響應和部分響應數據。此外，默沙東也已經(jīng)與另一家LAG-3領(lǐng)頭Biotech公司Immutep在近些年連續達成合作并就兩家的當家產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用，以此來(lái)探索在幾種不同實(shí)體瘤中的療效，目前聯(lián)用方案也正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗。

       除了BMS和默沙東，Immutep公司也在精心布局LAG-3這一靶點(diǎn)多年后迎來(lái)了收獲期，通過(guò)與默沙東、輝瑞、諾華等跨國公司合作與自身積極研發(fā)，目前Immutep已經(jīng)擁有多款進(jìn)入臨床試驗的LAG-3藥物，其中Eftilagimod Alpha已經(jīng)進(jìn)入了臨床Ⅱ期。

       由此可見(jiàn)，BMS在前，默沙東和Immutep在后，在一段時(shí)間內LAG-3藥物的開(kāi)發(fā)會(huì )呈現三足鼎立之勢，BMS臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展最快，默沙東適應癥布局最廣，Immutep技術(shù)最為成熟，誰(shuí)能利用好現有優(yōu)勢并做到揚長(cháng)避短，誰(shuí)就有可能引領(lǐng)將來(lái)有可能發(fā)生的LAG-3革命。

       國內信達、恒瑞、再鼎等先后入局 未來(lái)誰(shuí)主沉??？

       國外的LAG-3藥物開(kāi)發(fā)正在如火如荼地開(kāi)展，國內各大藥企當然不會(huì )選擇故步自封。

       盡管有分析指出LAG-3靶點(diǎn)在生物學(xué)功能和發(fā)揮療效的具體機制上還存在很多未知點(diǎn)，連研發(fā)的藥企目前也不知道藥物與其配體實(shí)際結合的程度。盡管存在著(zhù)一定的不確定性，但基于LAG-3的巨大潛力，國內藥企的積極性絲毫沒(méi)有受到影響，反而愈加火熱。

       數據顯示當前國內已有10個(gè)LAG-3新藥在研，包括6款單抗、3款雙抗以及1款非抗體融合蛋白。進(jìn)展最快的是浙江時(shí)邁藥業(yè)和再鼎醫藥，當前均進(jìn)展至臨床Ⅱ期，前者為L(cháng)AG-3單抗，而后者為PD-1/LAG-3雙抗，除此之外，信達、恒瑞、科倫博泰也布局了該靶點(diǎn)。

       在這片新開(kāi)拓的戰場(chǎng)中，沒(méi)有選手愿意從一開(kāi)始就處于落后。最典型的就是信達生物，其同時(shí)布局了LAG-3單抗和雙抗（PD-L1/LAG-3），此前信達就宣布了LAG-3雙抗藥物已顯示出體外療效及體內療效均優(yōu)于抗LAG-3單抗與抗PD-L1單抗的聯(lián)合療法。由此不難看出，信達生物希望通過(guò)多輪驅動(dòng)的方式來(lái)確保該靶點(diǎn)萬(wàn)無(wú)一失。

       就科學(xué)角度而言，LAG-3的發(fā)現與崛起為腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，相信在經(jīng)過(guò)更多研究之后，越來(lái)越多的未知領(lǐng)域將會(huì )被揭曉，而隨著(zhù)科學(xué)進(jìn)程的推進(jìn)，也許將會(huì )有越來(lái)越多的入局者，LAG-3會(huì )成為下一個(gè)PD-1嗎，這個(gè)問(wèn)題仁者見(jiàn)仁，但相信不管是業(yè)界還是資本，都不會(huì )希望LAG-3又陷入“中國式內卷”漩渦。

       而作為看客的我們唯一能做的，就是見(jiàn)證誰(shuí)能在目前處于一片開(kāi)闊地的LAG-3賽道上勝出，相信時(shí)間也會(huì )給出答案。

       參考文獻：

       【1】LAG-3: from molecular functions to clinical applications，Takumi Maruhashi , Daisuke Sugiura , Il-mi Okazaki , Taku Okazaki, doi:10.1136/ jitc-2020-001014;

       【2】A bright future for LAG-3? Top analysts see an arms race in the making, but drugmakers need a biology breakthrough, Kyle Blankenship, Endpoints News.