2021年7月8日，美國FDA發(fā)布了一條關(guān)于了抗阿爾茨海默癥新藥aducanumab的說(shuō)明，沒(méi)想到這個(gè)事情反而引起了軒然大波。因為在這個(gè)關(guān)于aducanumab的說(shuō)明里明確提到，盡管該藥物aducanumab為患有阿爾茨海默癥患者提供了更早獲得藥物的機會(huì )，但是臨床效益存在一些不確定性。并且，該藥物是通過(guò)加速審批途徑獲批的，如果在獲批后的試驗中不能驗證臨床療效，美國FDA可以啟動(dòng)程序撤銷(xiāo)該藥物的批準。此前大部分人都在關(guān)注該藥物的療效是否確切的問(wèn)題，但是本文從另外一個(gè)角度，對該藥的安全性風(fēng)險，做一分析。
全球阿爾茨海默病患者超4,000萬(wàn)
隨著(zhù)全球老齡化的到來(lái)，阿爾茨海默癥的患病率也逐年升高。據估計到2040年之前，患有阿爾茨海默癥患者數量，每20年將會(huì )翻一番，當前的患者數量已經(jīng)超過(guò)了4,000萬(wàn)。阿爾茲海默癥將會(huì )導致昂貴的疾病負擔，它是屬于認知功能的逐漸衰退，通常開(kāi)始于記憶的衰退。因此，患了此種疾病的人通常需要請專(zhuān)人進(jìn)行24h看護，導致了護理成本和其他風(fēng)險事件的急劇上升。近數十年來(lái)，各大藥企爭相投入研發(fā)經(jīng)費，開(kāi)發(fā)阿爾茨海默癥的治療藥物，但先前的各種嘗試均以失敗告終。大部分試驗藥物的失敗均發(fā)生在臨床試驗階段，主要原因就是臨床實(shí)驗室顯示該藥物的療效不佳。
不容忽視的安全性風(fēng)險——垃圾桶假說(shuō)
作為一種抗體，aducanumab的藥理機制是可以選擇性的結合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白。
這里，aducanumab作為一種針對大腦類(lèi)淀粉樣蛋白的抗體，我們可以理解為它的靶點(diǎn)就是大腦里面的這一種沉淀的蛋白，這是人腦在長(cháng)期負性積累以后，慢慢儲存的“垃圾”物質(zhì)。這一類(lèi)淀粉樣蛋白可以被認為是大腦里面產(chǎn)生的垃圾。aducanumab這種抗體，其實(shí)是在定向回收和清除患者腦中存在的垃圾。這就相當于，我們選擇了一個(gè)垃圾桶去裝這個(gè)垃圾。
但是呢，這可能會(huì )產(chǎn)生一個(gè)新的問(wèn)題！就是這個(gè)垃圾桶攜帶著(zhù)這個(gè)垃圾，如何轉運出大腦呢？眾所周知，大腦存在血腦屏障，物質(zhì)遞送極其難通過(guò)。如果淀粉蛋白這個(gè)垃圾被裝進(jìn)了垃圾桶（aducanumab），但還是在腦內，則它們可能都不能被轉運出來(lái)。那是不是就產(chǎn)生了更多的垃圾導致了更多的問(wèn)題呢？其實(shí)已有的研究中，并沒(méi)有排除這種可能性。在關(guān)于該藥的高劑量的治療患者中，已有35%的患者出現了大腦水腫，有18%~22%的患者出現了相關(guān)的腦微出血現象。但是具體是什么原因導致的，還有待進(jìn)一步的分析。以上僅作為一種推測的可能性。
進(jìn)一步還存在藥代動(dòng)力學(xué)的代謝風(fēng)險
一般來(lái)說(shuō)各種抗體在結合靶點(diǎn)以后，會(huì )隨著(zhù)它結合的物質(zhì)在體內被慢慢分解。這種分解是極其緩慢的，通常來(lái)說(shuō)在血液里面完全被代謝，至少需要1~3個(gè)月。為什么會(huì )這么說(shuō)呢，因為總體來(lái)說(shuō)它是屬于抗體，是屬于一種蛋白性藥物，而它結合的物質(zhì)大部分也是屬于類(lèi)似于蛋白類(lèi)或核酸的物質(zhì)。人體的主要組成部分就是核酸和各種蛋白質(zhì)，所以人體內對這種蛋白類(lèi)，內源性物質(zhì)的清除能力是極其有限（低下）的，或者說(shuō)清除效率低下。而在阿爾茨海默病中，患者腦類(lèi)的沉淀蛋白，本來(lái)就是一種極難清除的蛋白物質(zhì)。再在這種沉淀蛋白表面，裹上一層抗體aducanumab，就能使其更容易清除……想實(shí)現這種目標，其難度也是極高的。而會(huì )不會(huì )因此而導致更嚴重的和更快速的蛋白沉淀發(fā)生呢？實(shí)在是難以預料，還是需要進(jìn)一步的臨床試驗來(lái)證實(shí)。
小結
總之，阿爾茲海默癥的新藥研發(fā)在此之前從未真正成功，此次新藥aducanumab的加速批準通過(guò)給了人們治愈的信心。因為已有的研究顯示，該藥物對阿爾茨海默癥患者的認知能力是確實(shí)有改善的，它給了數量眾多的阿爾茨海默癥患者以希望。但是我們要知道該藥的安全風(fēng)險依舊是不容忽視的，所以繼續在后期療效的監測中，密切關(guān)注它的藥物不良反應。
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