近年來(lái)，全球雙特異性抗體在臨床前、臨床階段都在快速增長(cháng)。截至目前，全球已有4款雙抗藥物上市，其中兩款已在國內獲批。
藥智數據顯示，國內已有60余款雙特異性抗體進(jìn)入臨床階段，涉及30余家企業(yè)。從臨床進(jìn)度上來(lái)看，處于臨床早期階段的產(chǎn)品較多，進(jìn)度較快的康方生物的AK104 和康寧杰瑞的 KN046已經(jīng)進(jìn)入 3 期臨床。近兩年，國內藥企自主研發(fā)及通過(guò)管線(xiàn)引進(jìn)和技術(shù)平臺授權在雙抗領(lǐng)域的布局逐漸加速，雙抗新啟動(dòng)臨床數逐年增加，似有爆發(fā)之勢。
雙抗優(yōu)勢在哪？
雙特異抗體（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同時(shí)結合兩個(gè)不同抗原或一個(gè)抗原不同表位的抗體。
雙特異性抗體在自然界不是天然存在，需要通過(guò)重組DNA技術(shù)或細胞融合技術(shù)人工制備。藥明生物副總裁王卓智博士在直播中講到，雙特異性抗體與單抗或兩種單抗相比，會(huì )產(chǎn)生一些獨特的生物學(xué)機理，例如：抗血管生成，抗腫瘤產(chǎn)生，抗腫瘤免疫，調節腫瘤微環(huán)境，直接的腫瘤細胞去除，減少炎癥反應，輔助因子效果，幫助抗體進(jìn)入不同組織（比如傳過(guò)血腦屏障）等。
截至目前，全球已有4款雙抗藥物，分別為： Trion Pharma 的卡妥索單抗（靶向 CD3 和 EpCAM，2009 年上市， 2017 年退市）、安進(jìn)的倍林妥莫單抗（靶向 CD3 和 CD19，2014 年上市）、羅氏的艾美賽珠單抗（靶向 FIX 和 FX，2017 年上市）、 強生的 Rybrevant（靶向 EGFR 和 cMet，2021 年上市）。我國共有兩款雙抗上市，分別為：羅氏的艾美賽珠單抗（2018 年 12 月）和安進(jìn)/百濟神州的倍林妥莫單抗（2020 年 12 月）。
雙抗研發(fā)難點(diǎn)
與單抗相比，雙抗對靶點(diǎn)選擇的適配性提出了更高的要求，導致雙抗開(kāi)發(fā)的復雜性遠大于單抗。
雙抗從結構上可分為兩大類(lèi)：全長(cháng)雙抗（結構和IgG單抗類(lèi)似，有Fc區）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區組成，無(wú)Fc區），Fc區的存在與否直接影響雙抗的生物學(xué)效應、半衰期、研發(fā)&生產(chǎn)成本。
蘇州華測生物總經(jīng)理陸國才博士指出，“雙抗生產(chǎn)的難點(diǎn)在于避免鏈錯配問(wèn)題”。
錯配是指DNA一條鏈上的堿基與另一條鏈上相應的堿基呈現非互補性。在單抗結構中，由于兩條重鏈和兩條輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結構。但雙抗的四條多肽鏈包括兩條重鏈和兩條輕鏈結構不同，組合時(shí)可隨機產(chǎn)生16種可能的結構組合。由于僅有一種為目標產(chǎn)物，這意味著(zhù)錯配的其余產(chǎn)物均為無(wú)效產(chǎn)物甚至副產(chǎn)物，導致目標產(chǎn)物的分離難度大，最終產(chǎn)業(yè)化時(shí)生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)成本較高，雙抗的成品效率低、雜質(zhì)蛋白多。
為解決該問(wèn)題，主流的雙抗技術(shù)公司均擁有自身的雙抗技術(shù)平臺。國內藥企中，藥明生物、信達生物、百濟神州、岸邁生物、友芝友生物、康寧杰瑞、愛(ài)思邁等一眾企業(yè)通過(guò)自主建立或技術(shù)平臺授權擁有了雙抗技術(shù)平臺。
表1 雙特異性抗體平臺
不過(guò)雙抗的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)并不只有這些，雙抗藥物開(kāi)發(fā)復雜性和技術(shù)壁壘都較高，對于新進(jìn)入的公司需要結合自身情況選擇合適開(kāi)發(fā)路徑。
數十款雙抗進(jìn)入臨床
去年，藥明生物發(fā)表的一篇文章統計了全球雙特異性抗體靶點(diǎn)組合的選擇情況（見(jiàn)下圖）。從圖中可以看出，CD3是最熱的靶點(diǎn)，可以多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合，其它靶點(diǎn)，如：CD47、HER2等也比較熱門(mén)。
我國的布局與全球其他藥企的布局接近，以雙免疫細胞靶點(diǎn)強化協(xié)同和介導免疫細胞殺傷機制為主。 但是，國內基于 PD-(L)1 的雙免疫細胞靶點(diǎn)強化協(xié)同機制布局較多，處于臨床開(kāi)發(fā)階段的雙特異性抗體超過(guò)一半以PD-(L)1為靶點(diǎn)。
表2 國內雙抗獲批臨床情況
數據來(lái)源：藥智數據
從研發(fā)進(jìn)度看，處于臨床早期階段的產(chǎn)品較多，康方生物的 AK104 和康寧杰瑞的 KN046進(jìn)度較快，已進(jìn)入臨床 3 期。
從研發(fā)數量看，信達生物已有7款雙特異性抗體進(jìn)入臨床，百濟神州、百利藥業(yè)進(jìn)入臨床階段的雙抗藥物數量也較多。
小結
多特異性藥物是創(chuàng )新藥物發(fā)現的重要部分也是未來(lái)的發(fā)展趨勢，除了雙抗，多抗也有產(chǎn)品在研究階段。
需要注意的是，藥物開(kāi)發(fā)臨床價(jià)值才是核心。2021年7月2日，藥監局出臺了《以臨床價(jià)值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》征求意見(jiàn)稿，指出“新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標“，解決未被滿(mǎn)足的臨床需求才是關(guān)鍵。
多特異性藥物從理論上有很多優(yōu)勢，但能否真正轉化為臨床上的優(yōu)勢，還需要更多的科學(xué)研究去證明。
參考資料：
Antibody Therapeutics, 2020, Vol. 3, No. 1 18–62. doi:10.1093/abt/tbaa003.
責任編輯：琉璃
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
