新聞事件
今天美國生物技術(shù)公司Delani公布了其Hunter綜合癥（也稱(chēng)MPS II）藥物DNL310一期臨床的部分患者數據。這個(gè)試驗共招募17位患者、今天公布的是A組5位患者24周硫酸類(lèi)肝素和神經(jīng)絲蛋白等生物標記的數據。雖然血液和脊髓液（CSF）硫酸類(lèi)肝素分別下降51%和90%、硫酸皮膚素下降75%，但CSF神經(jīng)絲蛋白水平不僅沒(méi)有下降反而上升36%、血液中上升15%?；€(xiàn)神經(jīng)絲蛋白水平較高的患者也沒(méi)有受益，而據專(zhuān)家估計CSF神經(jīng)絲蛋白水平需下降20%以上才能轉化為治療收益。盡管如此，Delani還是準備將這個(gè)藥物推進(jìn)三期臨床。受此消息影響今天Delani下滑15%。
藥源解析
Hunter氏癥是溶酶體儲存疾病之一，是一種罕見(jiàn)遺傳疾病、發(fā)病率在十萬(wàn)分之一左右。病人因為IDS基因變異而無(wú)法降解復雜多糖，導致這些物質(zhì)在多種組織蓄積?，F在的酶替代療法如沙爾的Elaprase只適合輕度病人，更關(guān)鍵的是因為酶無(wú)法通過(guò)血腦屏障所以最嚴重的中樞癥狀無(wú)法改善。Delani管理層說(shuō)如果能把IDS遞送到中樞那么這個(gè)疾病基本會(huì )得到有效治療。除了酶代替療法、Sangamo的體內基因編輯療法SB-913也曾令兩位患者的代謝生物標記水平下降，但因為外周血中沒(méi)有檢測到編輯后基因表達的IDS所以這個(gè)療法的開(kāi)發(fā)據說(shuō)已經(jīng)終止。
Denali產(chǎn)品線(xiàn)全是老年退行性疾病藥物，靶點(diǎn)尋找主要依靠人體基因學(xué)數據。退行性疾病靶點(diǎn)多在中樞，除了靶點(diǎn)復雜這個(gè)核心障礙外藥物遞送也是一個(gè)大問(wèn)題。血腦屏障雖然把很多**物質(zhì)擋在指揮部以外，但也令指揮部?jì)炔考薹浅＠щy。別說(shuō)抗體、酶等生物藥，小分子藥物進(jìn)入中樞也不容易。連多巴胺這樣的超小分子進(jìn)中樞也要走后門(mén)，借助前藥左旋多巴與轉運蛋白結合的關(guān)系。DNL310是一個(gè)IDS和一個(gè)所謂轉運載體（TV）的融合蛋白，利用鐵轉運蛋白受體進(jìn)入中樞。除了轉運IDS、他們還用這個(gè)技術(shù)平臺遞送其它治療性蛋白和抗體藥物。
CSF硫酸類(lèi)肝素水平下降說(shuō)明藥物可能確實(shí)部分進(jìn)入中樞、這本身對于酶代替療法來(lái)說(shuō)是個(gè)重要技術(shù)突破，但這個(gè)水平是否可以轉化為收益卻有待驗證。神經(jīng)絲蛋白是細胞受傷后泄漏到胞外的蛋白、可能更能反映疾病改善程度，藥物治療沒(méi)有下降可能與疾病發(fā)展階段有關(guān)、也可能需要更長(cháng)時(shí)間用藥才能看到療效。此前一個(gè)小型臨床研究發(fā)現患者的神經(jīng)絲蛋白水平24周內可能增加90%以上，所以也不排除DNL310已經(jīng)抑制了這個(gè)蛋白水平的增長(cháng)、給予更長(cháng)時(shí)間會(huì )進(jìn)一步改善。增加劑量也是一個(gè)改善療效的策略，但因為70%患者已經(jīng)出現一些不良反應、劑量增加空間有限。生物標記如同熱身賽，贏(yíng)了不一定說(shuō)明能捧回世界杯、輸了卻令人信心受損。藥物沒(méi)有改善生物標記可能是藥物無(wú)效、也可能神經(jīng)絲蛋白壓根就與患者癥狀改善無(wú)關(guān)，無(wú)論哪種情況都沒(méi)有達到去風(fēng)險的目的。沒(méi)有對照的5人數據無(wú)法評價(jià)這個(gè)藥物的療效，直接進(jìn)入三期顯然風(fēng)險巨大。
Denali由基因泰克原高管創(chuàng )建，是一家非常高調的生物技術(shù)公司、當年以創(chuàng )紀錄募資IPO。他們最成熟的項目是帕金森氏癥藥物L(fēng)RRK2抑制劑，去年百健出資5.6億首付、4.6億股票認購、加上11億潛在里程金與Denali聯(lián)手開(kāi)發(fā)這個(gè)項目。Denali有兩個(gè)LRRK2抑制劑、其中DNL151因藥代性質(zhì)更好將在明年開(kāi)始三期臨床，但據專(zhuān)家估計這個(gè)資產(chǎn)去風(fēng)險同樣需要一段時(shí)間。FIC遠看山有色、但真正去爬可是對技術(shù)水平、意志品質(zhì)的嚴峻考驗。
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