近日，Alnylam Pharmaceuticals（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Alnylam）宣布，該公司開(kāi)發(fā)的皮下注射RNA干擾（RNAi）療法vutrisiran的上市申請已獲FDA受理，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導（hATTR）淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。

       目前，Alnylam公司已有三款RNAi藥物獲批上市，分別為Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及Oxlumo（Lumasiran）。

       RNAi技術(shù)簡(jiǎn)介

       RNAi是一種基因沉默現象，由小干擾RNA (siRNA)通過(guò)RNA誘導沉默復合物 (RISC)而介導靶mRNA的降解，抑制其翻譯。因為這一機制的優(yōu)點(diǎn)在于它可以靶向沉默基因組中的任何基因，具有強力和持久的作用機制。它不但能夠解決致病蛋白“不可成藥”的難題，而且可以顯著(zhù)降低治療次數，提高患者用藥的依從性，從而達到更好的治療效果。

       RNAi療法一波三折的研發(fā)之路

       RNAi療法的發(fā)展之路充滿(mǎn)了崎嶇。

       相關(guān)機制于1998年首次發(fā)現，并斬獲2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。之后，大批制藥公司涌入RNAi賽道，不幸的是，由于技術(shù)問(wèn)題，當時(shí)RNAi療法相關(guān)臨床試驗并未取得良好療效，而且**問(wèn)題也成了限制RNAi療法發(fā)展的瓶頸。2010年代早期，一大批生物制藥公司和資本離場(chǎng)。

       然而，Alnylam公司并沒(méi)有因為大型藥企的離場(chǎng)而受到影響，在A(yíng)lnylam公司的堅持下，隨著(zhù)在化學(xué)修飾以及遞送方面不斷取得新的突破，Onpattro（patisiran）在2018年成功獲批，用于治療hATTR引起的神經(jīng)性損傷，成為RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首 款RNAi藥物，成功點(diǎn)燃了RNAi療法的市場(chǎng)熱情。

       什么是ATTR？

       甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種罕見(jiàn)的進(jìn)行性疾病，由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白（TTR）組成的淀粉樣沉積在人體器官和組織中的異常堆積導致。

       ATTR可影響身體的許多器官和組織，包括周?chē)窠?jīng)系統以及心臟、 腎 臟、胃腸道和眼睛等器官。轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR-PN）是該疾病的兩種臨床表現形式。

       hATTR影響了全球約50000人，是一種罕見(jiàn)且致命的遺傳性疾病。該病的治療方法通常側重于癥狀管理，這一領(lǐng)域的醫療需求亟待滿(mǎn)足。

       此次vutrisiran的獲批是基于一項名為HELIOS-A的研究。HELIOS-A是一項隨機、開(kāi)放標簽、III期臨床研究，旨在評估vutrisiran的療效和安全性。

       此次試驗共有164例患有hATTR淀粉樣變性并多發(fā)性神經(jīng)病的患者參與。結果顯示，接受治療9個(gè)月時(shí)，vutrisiran組患者mNIS+7評分（評估神經(jīng)病損傷的一種方式）與基線(xiàn)相比平均下降2.24點(diǎn)，而歷史安慰劑組平均上升14.76點(diǎn)（評分上升意味著(zhù)癥狀?lèi)夯?，下降意味?zhù)癥狀減輕）。

       在評估患者生活質(zhì)量的Norfolk QoL-DN評分方面，vutrisiran的患者與歷史安慰劑組相比，評分改善16.2點(diǎn)。同時(shí)，對患者行走速度等其它生理指標的評估也得到改善。

       vutrisiran利用了Alnylam的增強穩定化學(xué)（ESC）-GalNAc-偶聯(lián)遞送平臺，提高了效力和代謝穩定性，讓患者只需每3個(gè)月接受一次皮下注射治療即可。

       vutrisiran在III期臨床試驗中令人鼓舞的療效和安全性結果，進(jìn)一步增強了研究者們對RNAi療法潛力的信心。

       Alnylam公司三款已上市RNAi藥物獲批情況

       Onpattro

       Onpattro已在美國和歐盟分別于2018年8月10日和8月30日獲批，成為RNAi現象被發(fā)現整整20年以來(lái)獲準上市的首 款RNAi藥物。隨后，Onpattro陸續在德國、日本、英國、加拿大、巴西等國家獲批推出，用于治療hATTR淀粉樣變性。

       業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景十分看好。醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma預測，Onpattro在2024年的銷(xiāo)售額將達到13.08億美元。

       Givlaari

       2019年11月21日，Alnylam公司的Givlaari（givosiran）獲FDA批準，用于治療患有急性肝卟啉癥（AHP）的成年患者。

       Givlaari是一種皮下使用的N－乙酰半乳糖胺結合RNAi療法，是繼Onpattro之后第二款獲得FDA批準上市的RNAi新藥。

       AHP是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，由于血紅素生成過(guò)程中代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定誘發(fā)因素下出現具有神經(jīng)**的卟啉前體異常高水平蓄積而發(fā)病。該病可導致嚴重的疼痛和麻痹、呼吸衰竭、癲癇發(fā)作和**狀態(tài)的改變。由于發(fā)作是急性突發(fā)的，有時(shí)甚至可能造成永 久性神經(jīng)損傷和死亡。

       Givlaari的批準基于一項94例急性肝卟啉癥患者參與的III期臨床試驗：其中48例患者接受Givlaari治療，46例患者接受安慰劑治療，結果顯示，與接受安慰劑的患者相比，Givlaari組卟啉癥發(fā)作減少了70％。

       Oxlumo

       2020年11月23日，FDA批準了Alnylam公司的Oxlumo（Lumasiran）上市，用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）患者，這是Alnylam公司獲得FDA批準的第3款RNAi療法。

       原發(fā)性高草酸尿癥I型(PH1)是一種超級罕見(jiàn)病，病因為肝 臟過(guò)氧化丙氨酸-乙醛酸鹽氨基轉移酶缺乏，導致草酸產(chǎn)生過(guò)多，過(guò)量的草酸生成導致腎衰竭（草酸主要從尿中排泄，因此腎 臟是其沉積的主要靶器官），臨床表現為高草酸尿癥和反復尿路結石，具有顯著(zhù)的發(fā)病率和死亡率。

       Oxlumo是一種皮下注射RNAi藥物，搭載了ESC-GalNAc遞送平臺，靶向編碼肝 臟中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通過(guò)降低GO的表達來(lái)降低肝 臟草酸鹽的產(chǎn)生。

       Oxlumo的獲批主要基于一項III期研究ILLUMINATE-A的積極數據。ILLUMINATE-A是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入組30例年齡≥6歲的PH1患者。2019年12月，Alnylam公司公布了 ILLUMINATE-A 的部分數據：與安慰劑相比，Oxlumo在3至6個(gè)月的24小時(shí)尿草酸鹽排泄達到了主要療效終點(diǎn)。該研究還在全部六個(gè)次要終點(diǎn)上取得了統計學(xué)上顯著(zhù)的結果，同時(shí)也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。

       在Oxlumo獲批之前，PH1唯一的治療選擇是使用一種叫做“過(guò)度水合”的方法，即使用過(guò)量的液體稀釋草酸鹽。而Oxlumo的使用只需要每三個(gè)月皮下注射一次，可以大大減輕患者的治療痛苦。

       精益求精

       ——獨有的RNAi靶向遞送平臺規避脫靶效應

       RNAi療法在開(kāi)發(fā)中也遇到了獨特的挑戰。這包括如何將RNAi療法靶向遞送到細胞中，避免脫靶效應產(chǎn)生的毒副作用等等?；谑當的甑难邪l(fā)工作，Alnylam在靶向遞送RNAi療法和降低其毒副作用方面取得了長(cháng)足的進(jìn)步。

       Alnylam的增強穩定化學(xué)（ESC）遞送技術(shù)平臺通過(guò)對RNAi療法的RNA片段進(jìn)行GalNAc化學(xué)修飾，不但提高其穩定性，而且可以促進(jìn)RNAi療法的肝 臟靶向遞送。這一技術(shù)在Givlaari上首次得到應用。然而，這種療法仍然有可能在肝 臟沉默其它非靶點(diǎn)基因，從而導致肝 臟**的發(fā)生。

       RNAi脫靶效應是引起毒副作用的一個(gè)主要原因，為了減少這一脫靶效應，研究人員在RNA片段中故意添加了一個(gè)乙二醇核酸（Glycol Nucleic Acid，GNA）。加入GNA能夠在維持RNAi與靶點(diǎn)結合的特異性同時(shí)，降低了它與脫靶位點(diǎn)的結合能力，進(jìn)一步提高了RNAi療法的特異性和安全性。Alnylam將這一技術(shù)稱(chēng)為ESC+技術(shù)。這一技術(shù)在A(yíng)lnylam的多款在研療法中已經(jīng)得到應用并且獲得概念驗證。

       從罕見(jiàn)病到常見(jiàn)病

       ——Alnylam公司展示RNAi療法廣闊前景

       作為開(kāi)發(fā)RNAi藥物的領(lǐng)導者，目前，Alnylam公司正在四個(gè)疾病領(lǐng)域大力發(fā)展創(chuàng )新的RNAi藥物：遺傳疾病、心臟代謝疾病、肝感染性疾病，以及中樞神經(jīng)系統(CNS)和眼部疾病。

       得益于獨特的遞送手段，Alnylam公司的研發(fā)項目從I期臨床進(jìn)展到III期臨床試驗結果積極的成功率達到59.2%，遠遠高于行業(yè)平均值。

       Alnylam已計劃將RNAi療法治療的疾病領(lǐng)域從罕見(jiàn)病擴展到常見(jiàn)病，如高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和2型糖尿病等等，造福更多病患。

       如今，RNAi技術(shù)已經(jīng)開(kāi)始騰飛，而這僅僅是個(gè)開(kāi)始。

       RNAi仍然是一種非常新的治療方法，隨著(zhù)RNAi途徑功能新發(fā)現和遞送方法的不斷更新，將會(huì )有更多的奇跡，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類(lèi)型藥物。

       參考：

       1. Alnylam nets FDA nod for Oxlumo, its 3rd rare disease drug, and plans unique value-based deals.

       2.https://www.biospace.com/article/fda-grants-priority-review-to-alnylam-s-rnai-therapy-for-primary-hyperoxaluria-type-1/.

       3. Alnylam Presents Positive Results from HELIOS-A Phase 3 Study of Investigational Vutrisiran. Retrieved April 19, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210419005552/en.