腫瘤的內科治療永遠離不開(kāi)化療和靶向藥物兩種方案。細胞**化療藥物作為最傳統的抗腫瘤治療方案，目前仍是絕大多數腫瘤治療首選的一線(xiàn)方案。它能強力殺死快速增殖的癌細胞，但也會(huì )誤傷同樣增殖迅速的各類(lèi)細胞（如胃腸道的上皮、毛囊），其毒副作用始終限制其大劑量的應用。
靶向藥物通過(guò)蛋白質(zhì)間結構的識別，能夠分辨出腫瘤細胞和正常細胞，因而具有更好的特異性，但其殺死腫瘤的機制不夠“簡(jiǎn)單粗暴”，容易獲得耐藥。如果能結合靶向藥精確識別的特點(diǎn)和細胞**藥物強效殺瘤的能力，就好像給原子 彈裝上了精確制導系統，讓威力巨大的彈藥只在目標范圍內爆炸，就能夠定點(diǎn)清除癌細胞，減少對正常細胞的損傷?？贵w偶聯(lián)藥物的概念就這么應運而生。
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody Drug Conjugates，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“ADC”）的設想最早可以追溯到1980年。簡(jiǎn)單地說(shuō)，ADC就是單克隆抗體靶向治療與傳統化療的一種組合，其既具有靶向的高度選擇性，又具有化療的強大殺傷力。
在患者接受ADC治療之后，ADC將會(huì )進(jìn)入患者的體內循環(huán)，一旦ADC的抗體部分特異性地結合到腫瘤細胞表面，腫瘤細胞的細胞膜將會(huì )向內凹陷將ADC吞入，這個(gè)過(guò)程又稱(chēng)為內化；ADC的抗體部分或連接物在細胞內往往會(huì )被一些酶類(lèi)降解，從而將毒素釋放出來(lái)，釋放出的毒素便開(kāi)始發(fā)揮作用，殺傷細胞。
“生物導 彈”是如何設計的？
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抗體偶聯(lián)藥物顧名思義，由抗體-偶聯(lián)（連接物）-藥物三部分構成?？贵w就相當于導 彈的導航系統，負責識別腫瘤細胞，避開(kāi)正常細胞。細胞**藥物相當于導 彈的核彈頭，在進(jìn)入敵人體內后釋放強大的殺傷力。而連接物更為關(guān)鍵，它要保證在巡航期間核彈頭緊緊地安裝在導 彈上，不能半途脫落，誤傷友軍。
要想精確識別腫瘤細胞，首先要確定腫瘤細胞的特征，即抗體所針對的抗原靶點(diǎn)。腫瘤細胞與正常細胞有許多區別，但就外形而言卻非常善于隱藏自我，所以尋找一個(gè)能讓抗體“看得見(jiàn)”而且“看得清”的靶點(diǎn)就十分重要。
假如用哪吒代表腫瘤細胞，那么孫猴子就代表正常細胞。哪吒的眉心有顆紅痣，而悟空的臉上干干凈凈，這個(gè)“痣”就可以作為一個(gè)合適的靶點(diǎn)。哪吒的胳膊粗，猴子的胳膊細，如果抗體光靠摸就不好區分，這樣的靶點(diǎn)就不好。但是哪吒有三頭六臂、甚至更多，孫悟空只有一頭兩臂，如果抗體見(jiàn)到胳膊就抱上去的話(huà)，一定有更大概率識別到哪吒，這樣的靶點(diǎn)也是合適的。
說(shuō)完了導航系統，再說(shuō)說(shuō)偶聯(lián)這根繩子。別看它僅僅起到連接的作用，一旦在血液中連接物不穩定而大量分解，將直接導致藥物的失敗。太結實(shí)的繩子也有它的問(wèn)題，在進(jìn)入細胞內之后，還把藥物和抗體綁在一起，就會(huì )容易干擾藥物殺死癌細胞的作用。因此，選擇強度適中、甚至在細胞內外不同條件下能夠變化的繩子也至關(guān)重要。
而真正出工出力的大殺器——細胞毒 藥物，與傳統化療藥物的原理差不多，大體上包括造成DNA損傷和微管功能障礙兩大類(lèi)。但由于真正能進(jìn)入細胞的藥物量很少，相當于費了九牛二虎之力，才成功讓兩人的特工小隊深入敵后進(jìn)行斬首行動(dòng)，因此ADC中的藥物必須具有高效和高靈敏的殺傷作用。
ADC發(fā)展漸入佳境
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Mylotarg是全球第 一個(gè)上市的ADC，憑借26%的應答率在2000年5月17日被FDA加速批準上市，用于治療首次復發(fā)、60歲以上、表達CD33、不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。但在上市后的初期研究就顯示，Mylotarg會(huì )引起嚴重的致命性肝損傷，且并未表現出明顯的生存獲益。輝瑞公司在2010年6月主動(dòng)將其撤市，在調整了劑量，補充了更多數據后，該藥物于2017年重新獲批上市。“涅槃重生”的Mylotarg不但可以用于成人，也是首 款可用于兒童AML患者的藥物。目前AML患者的治療需求遠遠得不到滿(mǎn)足，盡管Mylotarg被標有黑框警告，FDA對這一藥物的批準是建立在其獲益大于風(fēng)險的考慮之上。
在Mylotarg上市之后，陸續也有多款ADC被FDA批準。武田/Seattle Genetics聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Adcetris在2011年被FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤；羅氏的Kadcyla在2013年獲得FDA批準，用于治療HER2+乳腺癌；惠氏/輝瑞的Besponsa于2017年8月被FDA批準，用于單藥治療復發(fā)或難治性的CD22+成人B細胞前驅急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。
2021年4月23日，瓴路藥業(yè)引進(jìn)的ADC藥物Zynlonta（loncastuximab tesirine）在經(jīng)過(guò)5年的臨床試驗后即獲得FDA的加速批準，用于治療復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。Zynlonta是FDA批準的第11款ADC藥物。
ADC是完 美的選擇嗎？
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抗體偶聯(lián)藥物正如攜帶有核彈頭的精確制導導 彈，威力巨大且打擊精準。一個(gè)理想的ADC可以準確地識別腫瘤細胞，而不去打擾正常細胞；在進(jìn)入細胞內部后再釋放足夠的細胞**藥物，殺死腫瘤細胞。因而在理想狀況下我們可以使用更大劑量的藥物去攻擊患者體內的腫瘤，同時(shí)還不引起全身使用化療藥物時(shí)所引起的不良反應。同時(shí)這種直接“毒”死細胞的方式，也比靶向治療和免疫治療更加強力。但這一切美好的結局都建立在“理想”之上。在研發(fā)和應用ADC的過(guò)程中，科學(xué)家面臨著(zhù)眾多挑戰。最早上市的Mylotarg引起了致死性的肝**，原因是其不穩定的連接物在識別腫瘤細胞前分解，釋放了細胞**藥物，進(jìn)而損傷正常的肝細胞，引起肝衰竭。這些藥物并沒(méi)有隨我們想象的那樣指向了“腫瘤細胞”，而是誤傷了周?chē)某怨先罕?，因此我們稱(chēng)之為“脫靶效應”（off-target effect）。在包括靶向治療和ADC在內的治療策略中，脫靶效應都是最大的挑戰。哪怕連接物一直把炸 藥緊緊地捆在導航系統上，但我們的導航系統出了問(wèn)題，也會(huì )導致脫靶效應。如果所選擇的靶標在腫瘤細胞上表達不夠多，或者不能區分腫瘤細胞和正常細胞，都會(huì )導致抗體不能準確地識別癌細胞，這份威力巨大的快遞就被送到了無(wú)辜的隔壁老王家里了。正是由于脫靶效應的存在，對于A(yíng)DC的劑量也有著(zhù)嚴格的限制。太小的劑量不能殺死足夠的腫瘤細胞，而大劑量引起的毒副作用會(huì )威脅患者的生命安全。Mylotarg也是在反復調整劑量和方案后才得以涅槃重生。目前全球有超過(guò)五十個(gè)關(guān)于A(yíng)DC的臨床試驗，而上市的藥物卻屈指可數。
與單抗藥物類(lèi)似的是，ADC目前的適應癥大多集中在造血系統惡性腫瘤。大部分臨床試驗和獲批藥物都針對淋巴瘤和白血病，而實(shí)體瘤中僅有乳腺癌有藥物上市。這與實(shí)體腫瘤復雜的腫瘤微環(huán)境與細胞表面靶標的多樣性有關(guān)。期待著(zhù)未來(lái)能有更多針對實(shí)體瘤的ADC藥物上市，造福更廣大的癌癥患者。（內容由北京協(xié)和醫學(xué)院「協(xié)和八」審核）
參考文獻：
[1]Dan N, Setua S, Kashyap VK, Khan S, Jaggi M, Yallapu MM, Chauhan SC. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018; 11(2):32.https://doi.org/10.3390/ph11020032
[2]Nejadmoghaddam, Mohammad-Reza et al. “Antibody-Drug Conjugates: Possibilities and Challenges.”Avicenna journal of medical biotechnologyvol. 11,1 (2019): 3-23.
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