近期，百濟神州宣布其開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼的一項全球性Ⅲ期SEQUOIA試驗的期中分析取得了積極的主要結果，研究達到主要終點(diǎn)。臨床結果顯示，澤布替尼顯著(zhù)延長(cháng)了初治的慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的無(wú)進(jìn)展生存期，并展示了良好的安全性與耐受性，這也是澤布替尼第二項在CLL中取得積極結果的全球性Ⅲ期試驗。

       相信每一個(gè)醫藥人對澤布替尼都不會(huì )陌生，兩年前澤布替尼獲得了美國FDA的批準，成為中國本土企業(yè)自主研發(fā)的首 款在美國獲批上市的抗腫瘤創(chuàng )新藥，百濟神州也打響了本土創(chuàng )新藥企業(yè)在全球商業(yè)化的第一槍。而正是有了百濟這樣的珠玉在前，近兩年以來(lái)涌現出了越來(lái)越多的本土創(chuàng )新企業(yè)選擇揚帆出海美利堅，并尋求新藥全球商業(yè)化的道路。令人欣喜的是，在今明兩年就可能會(huì )有下一個(gè)本土創(chuàng )新藥正式獲得FDA批準。

       作為首 個(gè)在美國獲批上市的創(chuàng )新藥物，澤布替尼也吸引了無(wú)數業(yè)內的聚光燈，無(wú)論是大洋彼岸的跨國藥企，還是在國內的眾多Biotech后繼者們，都在關(guān)注著(zhù)澤布替尼在BTK抑制劑全球市場(chǎng)的商業(yè)化表現。近兩年的時(shí)間已經(jīng)過(guò)去，在商業(yè)化道路上，先行者給業(yè)內帶來(lái)的啟示以及背后的深刻邏輯值得每一個(gè)醫藥人思考。

       BTK抑制劑全球市場(chǎng)概覽

       BTK（Bruton’s tyrosine kinase，布魯頓酪氨酸激酶）是酪氨酸激酶Tec家族的成員，除T細胞和終末分化的漿細胞外，在所有造血細胞中均有表達。BTK參與調節B細胞的存活、增殖、分化與凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程，其在B細胞受體（BCR）的信號傳導中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，因此BTK被認為是治療B細胞惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)，BTK抑制劑是一類(lèi)可與BTK共價(jià)結合的小分子化合物，通過(guò)與BTK結合抑制其活性。

       BTK抑制劑轉化成商業(yè)化藥物并沒(méi)有花費很長(cháng)時(shí)間，正是瞄準了這一大有可為的靶點(diǎn)，艾伯維和強生率先發(fā)力，雙方共同開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑Ibrutinib（伊布替尼）在2013年獲批上市，成為了全球首 款上市的BTK抑制劑。截至目前，伊布替尼已經(jīng)有包括套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血?。–LL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）眾多適應癥獲批。但是作為首代BTK抑制劑，伊布替尼對BTK的選擇性較差，存在脫靶效應，并導致許多不良反應。

       為了改善脫靶效應以及BTK選擇性較差的問(wèn)題，各大藥企也著(zhù)力開(kāi)發(fā)出了具有不同結合特征和改善選擇性的新一代BTK抑制劑。截至目前全球已經(jīng)獲批了5款BTK抑制劑，除了伊布替尼之外，還有第二代的阿卡替尼、澤布替尼以及在第三代的日本獲批的Tirabrutinib以及在去年末在國內獲批的奧布替尼。

       從上表的銷(xiāo)售額不難看出，伊布替尼在BTK抑制劑市場(chǎng)的表現還是一騎絕塵，伊布替尼自獲批以來(lái)，銷(xiāo)售額也是逐年有一個(gè)質(zhì)的飛躍。據統計，2014年伊布替尼銷(xiāo)售額為6.92億美元，到2020年其銷(xiāo)售額已經(jīng)增長(cháng)到了94.42億美元并躋身全球十大暢銷(xiāo)藥物的第四名，排名小分子藥物類(lèi)第二名，屬于史詩(shī)級別的重磅炸 彈產(chǎn)品。2021年上半年，強生從伊布替尼的全球銷(xiāo)售額中獲得了22.4億美元收益，而艾伯維則獲得了26.5億美元。

       與伊布替尼極為亮眼的銷(xiāo)售數據相比，阿卡替尼的銷(xiāo)售額就目前來(lái)看還是有些差距。2017年阿卡替尼銷(xiāo)售額為0.03億美元，2020年達到了5.2億美元。但根據最近發(fā)表的文章中預測，2021年伊布替尼的市場(chǎng)可能回落至70億美元左右，與此同時(shí)，由于同比增長(cháng)150%，阿斯利康的阿卡替尼正在迅速追趕，其2021年上半年銷(xiāo)售數據為4.9億美元。

       面對著(zhù)目前被跨國公司牢牢占據的市場(chǎng)份額，百濟神州和諾誠健華在全球商業(yè)化的道路上也選擇了截然不同的道路。

       百濟神州——不服就干，正面交鋒

       除了上文提到的SEQUOIA臨床試驗，百濟神州還在今年歐洲血液學(xué)會(huì )上發(fā)布了澤布替尼另一項ALPINE頭對頭臨床試驗結果。臨床結果顯示，和伊布替尼相比，澤布替尼用于治療患有復發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的成年患者時(shí)，在研究主要終點(diǎn)，即研究者評估的總緩解率（ORR），和關(guān)鍵次要終點(diǎn)房顫或房撲事件率方面均顯示出了優(yōu)效性。

       而這也是目前唯一一項在一款選擇性更強的BTK藥物中顯示出比伊布替尼療效更佳的研究。在臨床數據優(yōu)于伊布替尼的情況下，澤布替尼迎來(lái)了快速發(fā)展的良機，有分析人士指出，憑借這些臨床數據，百濟神州可以同時(shí)尋求FDA批準澤布替尼用于一線(xiàn)和二線(xiàn)慢性淋巴細胞白血病，從而避開(kāi)其他的BTK抑制劑藥物的適應癥，將澤布替尼定位成治療慢性淋巴細胞白血病領(lǐng)域的關(guān)鍵BTK抑制劑，從而使百濟神州具有差異化商業(yè)優(yōu)勢的全新機會(huì )。

       而這個(gè)機會(huì )，也是百濟在全球范圍內精心布局了許久之后取得的一個(gè)歷史性突破，從clinicaltrials.gov網(wǎng)站也不難看出，澤布替尼在全球范圍了進(jìn)行了多項臨床試驗，僅僅在美國登記的臨床試驗就達到了29項之多。從該公司官網(wǎng)也了解到，目前澤布替尼共有30多項對多項適應癥的相關(guān)上市申請完成遞交工作，覆蓋美國、歐盟以及其他20多個(gè)國家或地區。

       但是百濟在前進(jìn)的道路上，面對已經(jīng)在全球市場(chǎng)縱橫多年的跨國公司，想要完成新藥上市后的全球商業(yè)化道路似乎顯得不是那么輕松。與百濟相比，艾伯維、強生、阿斯利康們顯然具有更好的資源配置以及商業(yè)執行能力，目前的銷(xiāo)售額也印證了這一點(diǎn)，在剛剛過(guò)去的第二季度，澤布替尼的銷(xiāo)售額為4240萬(wàn)美元，盡管取得了較高的銷(xiāo)售增長(cháng)率，但主要銷(xiāo)售額還是由國內貢獻。

       盡管目前阿卡替尼的快速增長(cháng)也表明，伊布替尼在慢性淋巴細胞白血病方面的先發(fā)優(yōu)勢并非不可逾越，但由于和眾多跨國企業(yè)相比的先天局限性也使得手握臨床優(yōu)勢的百濟在短時(shí)間內很難掀起風(fēng)浪?？赡芤舱驗槿绱?，百濟也在今年將公司旗下的PD-1產(chǎn)品在美國等多個(gè)國家的商業(yè)化開(kāi)發(fā)權益以22億美元的高價(jià)license out給了諾華。

       如何將臨床優(yōu)勢轉化為市場(chǎng)份額，這個(gè)問(wèn)題不僅會(huì )在未來(lái)很長(cháng)的時(shí)間內對百濟造成困擾，也對想要走向全球的本土創(chuàng )新企業(yè)帶來(lái)了深深的思考，如何破局也將成為這些企業(yè)的必經(jīng)之路。

       諾誠健華——穩重取勝，license out

       相比于百濟，諾誠健華選擇了一條更為穩妥的道路，在今年7月，渤健/諾誠健華就BTK抑制劑奧布替尼達成許可及合作協(xié)議，渤健獲得了奧布替尼在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的全球獨家商業(yè)化權利，該交易額最高可達9.4億美元，創(chuàng )造了國內小分子新藥的License-out新紀錄。

       和澤布替尼不同的是，奧布替尼并沒(méi)有做頭對頭的臨床試驗，鑒于目前阿卡替尼、澤布替尼與伊布替尼開(kāi)展了頭對頭研究也尚未搶走伊布替尼更多的市場(chǎng)份額，諾誠健華所考慮的，就是如何將奧布替尼Me-better的特點(diǎn)發(fā)揮到極 致。

       奧布替尼的臨床數據恰好十分給力，在治療慢性淋巴細胞白血病方面，奧布替尼的療效更是完勝一眾BTK抑制劑，總緩解率（ORR）遠高于其他BTK抑制劑，完全緩解率（CR）也是一騎絕塵，意味著(zhù)相當數量的患者可以達到臨床治愈。此外，奧布替尼具有可透過(guò)血腦屏障、在中樞神經(jīng)系統實(shí)現高靶點(diǎn)占有率的特質(zhì)以及治療中樞神經(jīng)系統疾病的潛在臨床收益，就目前的數據來(lái)看優(yōu)于默克的Evobrutinib和賽諾菲的SAR442168，這也是即使奧布替尼處于MS領(lǐng)域早期研究階段，但渤健依舊愿意重金引進(jìn)的關(guān)鍵原因。

       就在上周，諾誠健華宣布其正式啟動(dòng)了奧布替尼治療MS的Ⅱ期全球臨床試驗，憑借渤健在MS領(lǐng)域的成熟臨床開(kāi)發(fā)能力和全球化商業(yè)網(wǎng)絡(luò )資源優(yōu)勢，奧布替尼在MS適應癥上的商業(yè)化前景將會(huì )被更為看好。諾誠健華將奧布替尼的MS適應癥全球權益license-out也被視為一步明智之舉，既兌現了商業(yè)價(jià)值，又優(yōu)化了其在其他產(chǎn)品管線(xiàn)的資源配置，突出了一個(gè)字穩。此外，此舉也能幫助提升諾誠健華在全球范圍內的知曉度，這對其全球商業(yè)化進(jìn)程也大有益處。

       綜上，不論是更具冒險**選擇獨自應戰的百濟神州，還是穩中求勝選擇與巨頭合作的諾誠健華，它們都為本土創(chuàng )新企業(yè)的全球商業(yè)化道路提供了出色的案例，這是值得欽佩以及深刻思考的。盡管長(cháng)路漫漫，希冀殊途同歸。

       參考資料：

       1.Comparative Analysis of BTK Inhibitors and Mechanisms Underlying Adverse Effects，doi: 10.3389/fcell.2021.630942；

       2.BeiGene tees up 3-way leukemia competition against J&J-AbbVie, AstraZeneca with Brukinsa win，from https://www.fiercepharma.com/；

       3.醫藥魔方：渤健/諾誠健華9.4億美元交易的背后邏輯；

       4.百濟神州和諾誠健華官網(wǎng)公開(kāi)資料。