自 1953 年 Robert Bruce Merrifield 合成第一個(gè)具有生物活性的多肽起，多肽類(lèi)藥物的研究發(fā)展迅猛，國際上甚至還開(kāi)展了針對多個(gè)受體的多肽類(lèi)藥物的研究。多肽藥物的成藥性高于一般化學(xué)藥物，其生物活性高，特異性強，**反應相對較弱，在體內不易產(chǎn)生蓄積，與其他藥物的相互作用比較少，與體內受體的親和性比較好，在藥物開(kāi)發(fā)中被認為是十分有前途的生物大分子。鑒于此，許多醫藥企業(yè)加大了多肽藥物的研發(fā)力度，特別是在腫瘤及糖尿病治療領(lǐng)域，已有多個(gè)多肽藥物上市，并取得了巨大的經(jīng)濟效益。然而，此類(lèi)藥物大多存在穩定性差、給藥劑量小、體內半衰期短、生物利用度低等問(wèn)題，尤其是治療慢性疾病的蛋白及多肽類(lèi)藥物往往需要長(cháng)期、頻繁注射，不僅順應性低，還可能導致其他不良反應的產(chǎn)生。例如，采用貝伐珠單抗（bevaci-zumab）治療年齡相關(guān)性黃斑病變需要頻繁進(jìn)行玻璃體內注射，易于誘發(fā)白內障、視網(wǎng)膜出血和脫離等并發(fā)癥。
為改善蛋白及多肽類(lèi)藥物穩定性、延長(cháng)體內半衰期，使其長(cháng)效化。目前主要分為兩種方式，1是對蛋白質(zhì)及多肽進(jìn)行分子改造：通常采用氨基酸替代或環(huán)化、PEG修飾、融合長(cháng)效化片段（與Fc融合、與人血清白蛋白融合）、綴合脂肪酸鏈等策略，并已有多款藥物成功上市。2是通過(guò)制劑學(xué)手段改善蛋白及多肽類(lèi)藥物的吸收并使其長(cháng)效化，能夠有效縮短藥品研發(fā)周期、降低藥品研發(fā)成本。
1. 蛋白質(zhì)及多肽的分子改造
1.1 氨基酸替代
蛋白及多肽類(lèi)藥物含有的某些代謝不穩定的氨基酸，會(huì )極大地影響藥物的半衰期，因此取代這類(lèi)代謝不穩定的氨基酸是延長(cháng)藥物半衰期的一種方式。生長(cháng)抑素是一種多肽類(lèi)藥物，含有14個(gè)氨基酸，其體內半衰期非常短，只有2~3min，研究發(fā)現，通過(guò)將第8位的D-色氨酸用L-色氨酸取代可以增加作用時(shí)間，延長(cháng)其體內半衰期。除一般氨基酸取代策略，將非天然氨基酸引進(jìn)蛋白多肽類(lèi)藥物中也可以增加此類(lèi)藥物的穩定性、延長(cháng)半衰期，目前已研究出多種將非天然氨基酸引入蛋白多肽中的方法。
1.2 環(huán)化
線(xiàn)性肽在治療上受到代謝和構象穩定性差等因素的限制，可能損害其生物活性并影響半衰期，而環(huán)肽可以克服這些挑戰，因為它們更能抵抗代謝降解且能被設計成所需要的構象。通過(guò)環(huán)化使多肽類(lèi)藥物獲得穩定的剛性結構，是延長(cháng)血漿半衰期的一種有效途徑。環(huán)化法能夠消除多肽鏈中帶電荷的末端，防止氨基酸的酶解，改善藥物代謝穩定性、膜滲透性甚至提高口服生物利用度。奧曲肽是天然生長(cháng)抑素的環(huán)狀八聚體合成類(lèi)似物，其保留了生長(cháng)抑素的關(guān)鍵Phe-Trp-LysThr部分（含有色氨酸殘基），與生長(cháng)抑素藥理作用相似，但作用持續時(shí)間更長(cháng)，在很大程度上延長(cháng)了體內消除半衰期。
1.3 PEG化學(xué)修飾
化學(xué)修飾是蛋白多肽類(lèi)藥物常用的一種長(cháng)效化技術(shù)，修飾的常用方法包括N-乙?；虲-酰胺化，氨基酸鏈中氨基和/或羧基末端的化學(xué)修飾可以增強敏感蛋白多肽對蛋白水解酶的穩定性。例如BAX 855[PEG-重組凝血因子Ⅷ（rFVIII），rFVIII經(jīng)聚乙二醇修飾后，可以減少注射頻次，同時(shí)也保留了FVIII分子的功效。對原藥N端氨基進(jìn)行修飾目前已被廣泛應用于多肽蛋白類(lèi)藥物的商業(yè)化長(cháng)效技術(shù)，例如PEG化粒細胞集落刺激因子（PEGG-CSF）和PEG化白細胞介素-10（PEG-IL-10）早在2006年已申請美國專(zhuān)利，目前也已經(jīng)有多種PEG化藥物被批準上市。
上市的PEG化長(cháng)效蛋白及多肽藥物
1.4 通過(guò)基因手段與其他蛋白融合
融合蛋白與蛋白多肽類(lèi)藥物基因融合表達，能夠增加藥物的相對分子質(zhì)量，降低體內腎清除率，可達到延長(cháng)藥物體內半衰期的目的。FcIII是一種13-merIgGFc結構域結合肽（IgGBP），通過(guò)融合蛋白結合血清IgG來(lái)增加蛋白質(zhì)的體內半衰期，其與未融合修飾的蛋白質(zhì)相比，半衰期增加了75倍。艾塞那肽被廣泛用于治療2型糖尿病，將艾塞那肽與人血清白蛋白（HSA）結合得到的融合肽顯示出與天然艾塞那肽類(lèi)似的促胰島素分泌活性。皮下給藥后艾塞那肽-HSA的藥動(dòng)學(xué)分析顯示，其與艾塞那肽相比，血漿半衰期延長(cháng)了4倍。此外，艾塞那肽-HSA在口服葡糖糖耐量試驗中顯示出顯著(zhù)改善的抗高血糖作用且增強了降血糖作用。通過(guò)基因融合技術(shù)提高蛋白多肽類(lèi)藥物穩定性，是目前蛋白多肽類(lèi)藥物長(cháng)效化的良好途徑。
獲批上市的蛋白融合類(lèi)多肽藥物
1.5 糖基化
糖基化通常發(fā)生在核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等大分子中，在炎癥、免疫反應和細胞內轉運等生物過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。許多治療性蛋白多肽類(lèi)藥物在體外進(jìn)行糖基化后，其藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性可獲得改善，此外，使用酶促或化學(xué)綴合方法的聚糖修飾還可促進(jìn)蛋白質(zhì)靶向疾病影響的組織。研究發(fā)現，對重組α-1抗胰蛋白酶（rA1AT）柔性N-末端區域進(jìn)行N-糖基化修飾后，增加了rA1AT的循環(huán)半衰期，同時(shí)未改變其蛋白酶抑制活性。特異性血管活性腸多肽受體2激動(dòng)劑（BAY55-9837）作為2型糖尿病的潛在蛋白質(zhì)治療劑，穩定性較差，體內半衰期較短，而將其與殼聚糖修飾的硒納米顆粒（CS-SeNP）結合后得到的BAY-CS-SeNPs具有良好的穩定性，釋放過(guò)程持續超過(guò)70h，累積釋放達到78.9%。
1.6 釘合肽
釘合肽是近年來(lái)新出現的一種結構肽，因其結構十分穩定而受到研究者的關(guān)注。釘合肽是將肽“釘”成α-螺旋形狀，獲得優(yōu)化的交聯(lián)化學(xué)結構，通過(guò)交聯(lián)“裝訂”賦予肽對蛋白水解降解的抗性并增強其半衰期。釘合肽代表了一種有前途的新方法，可用于調節細胞內蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-DNA相互作用，并提供了瞄準細胞內靶標的機會(huì )?；贐IM BH3螺旋模型設計的碳氫化合物釘合肽，其可廣泛靶向Bcl-2家族蛋白，從而觸發(fā)促凋亡活性。研究證明，碳氫化合物釘合α-螺旋肽已成為一類(lèi)新的肽治療劑，此類(lèi)釘合肽具有穩定的構象，能夠提高藥物的體內生物利用度。
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參考文獻：
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作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。
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