新聞回顧

       8月6日，嘉和生物的CDK4/6抑制劑GB491（lerociclib）獲NMPA批準，啟動(dòng)III期臨床試驗：聯(lián)合氟維司群治療既往接受內分泌治療后疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性（HR+），人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

       GB491是由G1 Therapeutics公司發(fā)現和開(kāi)發(fā)的一款選擇性、差異化口服CDK 4/6抑制劑，嘉和生物于2020年6月獲得GB491在亞太地區（日本除外）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨家許可。

       CDK（周期蛋白依賴(lài)性激酶）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，在細胞周期調節中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。其中，CDK 4/6目前被認為是驅動(dòng)細胞分裂的關(guān)鍵調節因子。研究發(fā)現，CDK 4/6在許多癌細胞中呈現過(guò)表達的現象，導致癌細胞分裂周期失控，無(wú)限增殖。因此，CDK 4/6抑制劑有望阻斷CDK 4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖，進(jìn)而抑制癌細胞的生長(cháng)。

CDK4/6促進(jìn)細胞周期進(jìn)程的傳導通路（（來(lái)源：doi:10.1038/nrclinonc.2016.26））

       在乳腺癌中，HR+/HER2-是乳腺癌最常見(jiàn)的亞型，占比為60%左右。CDK4/6抑制劑的發(fā)現及成功的臨床應用改變了乳腺癌領(lǐng)域，特別是HR+/HER2-亞型乳腺癌的治療現狀。在《CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）》和最新版 NCCN 乳腺癌指南中，CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內分泌治療證據級別均從 Ⅱ 級提升為 Ⅰ 級，全面成為 HR+/HER2- 進(jìn)展期乳腺癌的首選推薦。

CDK4/6抑制劑獲批情況

       目前，FDA已批準4款CDK4/6抑制劑上市，包括輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來(lái)的阿貝西利和G1 Therapeutics的Trilaciclib。其中前三款藥物獲批較早，適應癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Trilaciclib則是今年2月才被FDA批準，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類(lèi)/依托泊苷方案或拓撲替康方案化療導致的骨髓抑制。目前，哌柏西利和阿貝西利已在國內獲批上市。

       ?哌柏西利

       哌柏西利由輝瑞研發(fā)，2015年2月獲FDA批準上市，是全球首 個(gè)用于HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑，與芳香化酶聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內分泌治療。其中，氟維司群和哌柏西利聯(lián)合與氟維司群?jiǎn)斡弥委熑橄侔┫啾?，患者總生存期（OS）提高近7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(cháng)5.4個(gè)月。

       哌柏西利于2018年獲NMPA批準在國內上市，作為首 個(gè)在國內獲批的CDK4/6抑制劑，哌柏西利曾以高昂的價(jià)格幾乎壟斷中國市場(chǎng)。自2015年上市以來(lái)，哌柏西利銷(xiāo)售額一路突飛猛進(jìn)，已漸漸成為輝瑞的當家花旦。2020年，哌柏西利全球銷(xiāo)售額為53.92億美元，占據整個(gè)市場(chǎng)的77%。不過(guò)，隨著(zhù)該藥2023年專(zhuān)利到期及競爭對手的加壓，市場(chǎng)份額將逐漸被擠占。目前，輝瑞正在積極拓展哌柏西利新的適應癥，以期盡可能延長(cháng)藥品的生命周期。

       ?瑞波西利

       瑞波西利由諾華研發(fā)，2017年3月獲FDA批準上市，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用治療HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

       瑞波西利的獲批是基于一項關(guān)鍵 III 期臨床試驗MONALEESA-2的中期分析結果。數據顯示，與單獨使用芳香酶抑制劑來(lái)曲唑相比，瑞波西利聯(lián)合來(lái)曲唑使患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了44%，且瑞波西利聯(lián)合來(lái)曲唑組合的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為25.3個(gè)月，而單獨使用來(lái)曲唑組為16個(gè)月。瑞波西利2020年銷(xiāo)售額為6.87億美元。

       2019年11月18日，諾華在中國提交了瑞波西利的上市申請。目前正在中國開(kāi)展III期臨床試驗。

       ?阿貝西利

       阿貝西利由禮來(lái)研發(fā)，2017年9月獲FDA批準上市。2020年12月，阿貝西利獲NMPA批準，適應癥為與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+/HER2-女性乳腺癌患者初始內分泌治療，或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。

       阿貝西利片在國內獲批基于關(guān)鍵III期臨床研究MONARCH plus的結果。數據顯示，阿貝西利加氟維司群聯(lián)合治療，可延長(cháng)患者mPFS至11.47個(gè)月（氟維司群?jiǎn)斡脼?.59個(gè)月），且有顯著(zhù)臨床意義。此外，在包括中國晚期乳腺癌患者在內的人群中耐受性良好。

       自上市以來(lái)，阿貝西利保持著(zhù)快速增長(cháng)的態(tài)勢，2020年實(shí)現了9.13億美元的收入。隨著(zhù)2020年底中國市場(chǎng)的打開(kāi)，阿貝西利有望蠶食哌柏西利在中國的市場(chǎng)份額，進(jìn)一步快速放量。

哌柏西利首仿國內已獲批， CDK4/6抑制劑混戰開(kāi)啟

       哌柏西利中國化合物專(zhuān)利將于2023年1月10日到期，齊魯制藥率先布局，2020年12月，齊魯制藥哌柏西利膠囊獲NMPA批準上市，為該品種的首仿，其適應癥為一線(xiàn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。此外，豪森藥業(yè)、先聲藥業(yè)、海正藥業(yè)、正大天晴、科倫藥業(yè)等十余家企業(yè)亦布局了哌柏西利仿制藥。其中豪森和先聲，其哌柏西利仿制藥上市申請已被CDE受理。

       在國內CDK4/6抑制劑原研領(lǐng)域，恒瑞醫藥、嘉和生物居于前列。恒瑞醫藥的SHR6390是一款口服、高效、選擇性的小分子CDK 4/6抑制劑，5月10日，CDE官網(wǎng)公示，SHR6390片的上市申請被納入擬優(yōu)先審評公示，擬聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-的經(jīng)內分泌治療后進(jìn)展的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。SHR6390片的此項適應癥也曾于3月份被CDE納入突破性療法認定。有望成為第3款國內上市的CDK 4/6抑制劑。

來(lái)源：CDE

       隨著(zhù)阿貝西利的國內上市，以及仿制藥的沖擊，哌柏西利感受到了壓力。2021年1月，輝瑞宣布將哌柏西利降價(jià)，規格125mg，從29800元降至13667元；規格100mg，從25120元降至11521元；規格75mg，從20155元降至9244元，降價(jià)幅度達到54%，這是其在國內第一次降價(jià)，這應該是對未進(jìn)入國家醫保目錄的一次應對，同時(shí)取消了援助贈藥項目。

       2020年，全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規模達69.92億美元。據Nature Reviews Drug Discovery預測，在2019-2029年，乳腺癌市場(chǎng)預計每年增長(cháng)9%，將達到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續和擴大使用是乳腺癌治療市場(chǎng)規模持續擴大的主要動(dòng)力之一，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%。

乳腺癌關(guān)鍵療法主要市場(chǎng)銷(xiāo)售額預估（2019-2029年）

（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

       乳腺癌是威脅中國女性健康的第一大惡性腫瘤。根據國際癌癥研究機構(International Agency Research on Cancer)統計數據顯示，2020年中國新發(fā)乳腺癌病例約41.6萬(wàn)，死亡病例約11.7萬(wàn)，約占全球乳腺癌死亡病例17.1%。在晚期乳腺癌的各種亞型中，HR+/HER2-最為常見(jiàn)，約占60%左右。

       CDK4/6抑制劑大大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療現狀，對于這類(lèi)患者而言，是極其重要的藥物?？梢灶A見(jiàn)的是，在國內me too創(chuàng )新藥和仿制藥的雙重圍剿中，未來(lái)CDK4/6抑制劑必將迎來(lái)一場(chǎng)價(jià)格激戰，如何加速拓寬市場(chǎng)，提速進(jìn)入醫保，是藥企們需要努力做的功課。

       參考：

       1. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.

       2. CDK4/6 抑制劑治療激素受體陽(yáng)性人表皮生長(cháng)因子受體 2 陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識 [J]. 中華腫瘤雜志,2021,43(04):405-413.

       3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.