8月24日，諾華宣布CD19 CAR-T療法Kymriah二線(xiàn)治療侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的三期臨床BELINDA未達到主要終點(diǎn)EFS。意味著(zhù)BELINDA 3期臨床研究失敗，Kymriah通過(guò)擴大適應癥實(shí)現放量的計劃落空。
Kymriah屬于第二代 CAR-T細胞療法，使用4-1BB作為共刺激結合域。2017年首 次獲FDA批準用于治療難治或至少接受二線(xiàn)方案治療后復發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL），是細胞療法發(fā)展的一個(gè)里程碑事件，Kymriah成為全球首 個(gè)獲批上市的CAR-T細胞療法，也是美國市場(chǎng)的第一個(gè)基因治療產(chǎn)品；后于2018年，其獲得第二項適應癥，用于復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。
自Kymriah上市后，諾華就將其視為未來(lái)業(yè)績(jì)增長(cháng)的關(guān)鍵推動(dòng)力，據財報顯示，2020年全球銷(xiāo)售額4.74億美元，同比增長(cháng)68%。
圖片來(lái)源：藥智數據
值得提及的是，長(cháng)期以來(lái)諾華將擴大Kymriah適應癥作為實(shí)現其CAR-T療法重磅雄心的關(guān)鍵，此次二線(xiàn)治療B-NHL臨床失敗研究的失敗，無(wú)疑削弱了其在CAR-T擴大適應癥治療領(lǐng)域的競爭實(shí)力。
諾華CAR-T療法二線(xiàn)NHL拋錨
吉利德、百時(shí)美施貴寶趁勢而上
據藥智數據統計，目前全球共有6款CAR-T 細胞療法獲批上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時(shí)美（BMS）的Breyanzi和Abecma，以及6月中國首 款獲批上市的CAR-T細胞療法復星凱特的阿基侖賽注射液。
全球CAR-T療法獲批概況
數據來(lái)源：藥智數據
不過(guò)，相較于Kymriah沮喪的臨床試驗消息，Kymriah直接競爭者，吉利德的 Yescarta 和百時(shí)美施貴寶的 Breyanzi卻在二線(xiàn)治療B-NHL研究中取得了勝利:
Yescarta用于二線(xiàn)治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7試驗頂線(xiàn)結果顯示出與LBCL患者目前的標準護理(SOC)相比的優(yōu)越性；
Breyanzi在符合干細胞移植資格的R/R LBCL患者中，與目前的標準護理方案（包括大劑量化療[HDCT]和造血干細胞移植[HSCT]）相比，Breyanzi具有顯著(zhù)療效。
據悉，LBCL患者預后較差，在以利妥昔單抗為基礎的免疫化療時(shí)代，大約40%的LBCL患者無(wú)法獲得長(cháng)期無(wú)病生存，需要二線(xiàn)治療，因此，CAR-T藥物在二線(xiàn)治療上的治療效果，將開(kāi)辟CAR-T療法的更大市場(chǎng)。加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)(RBC Capital Markets)分析師布萊恩•亞伯拉罕斯(Brian Abrahams)根據吉利德的報告就曾預測，Yescarta在二線(xiàn)治療銷(xiāo)售峰有望達到6.22億美元，幾乎是三線(xiàn)治療銷(xiāo)售峰值的兩倍。
另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才獲批上市，用于治療接受過(guò)兩種或以上系統治療的復發(fā)/難治性L(fǎng)BCL成人患者，且其獨特之處在于CAR-T療法中CD8陽(yáng)性和CD4陽(yáng)性T細胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用；現諾華將Kymriah 轉移到早期B-NHL治療線(xiàn)的努力遇到了障礙，而B(niǎo)reyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期臨床試驗中主要終點(diǎn)與關(guān)鍵次要終點(diǎn)結果顯示，與標準治療相比，顯著(zhù)改善復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的無(wú)事件生存期，完全緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期；憑借首 個(gè)與標準二線(xiàn)治療相比，表現出臨床益處的療法優(yōu)勢，能否趁勢而上，拭目以待！
雖然現在 Kymriah 似乎無(wú)法使用二線(xiàn) B 細胞淋巴瘤，但該藥物仍有望擴展到三線(xiàn)濾泡性淋巴瘤。根據最近在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )上公布的結果，來(lái)自 ELARA 試驗的數據顯示，Kymriah 在 66% 的先前接受治療的患者中完全清除了癌癥跡象，并且 86% 的患者出現了反應。
不過(guò)這也不得不與Yescarta正面競爭，根據吉利德近期公布的試驗數據顯示，Yescarta治療濾泡性淋巴瘤，總緩解率94%。另?yè)攬箫@示，2021年上半年Yescarta銷(xiāo)售達到了3.38億美元，領(lǐng)跑CD19 CAR-T領(lǐng)域；Kymriah上年銷(xiāo)售額為2.98 億美元。面臨二線(xiàn)B-NHL臨床研究失敗，三線(xiàn)濾泡性淋巴瘤數據稍弱下， Kymriah能否崛起，持續推動(dòng)諾華業(yè)績(jì)增長(cháng)，靜觀(guān)其變。
CAR-T療法研究“井噴”
國內逐漸進(jìn)入收獲期
CAR-T療法被認為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開(kāi)啟了人類(lèi)抗癌史的新里程碑。同時(shí)也引發(fā)細胞療法的研發(fā)熱潮，據此前Nature Reviews Drug Discovery報道，在全球細胞治療藥物研發(fā)管線(xiàn)，CAR-T占據主導地位.
據統計，截至6月底，全球累計有670項CAR-T臨床試驗正在進(jìn)行，中美兩國約占全球91.3%。
其中，中國的CAR-T臨床試驗數量自2016年起呈現“井噴”，注冊于 Clinicaltrials 上的國內 CAR-T 臨床試驗已超 365 項，位居全球首 位，占比達53.3%。
同時(shí)，CAR-T被認為是國內企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，目前復星凱特阿基侖賽注射液已獲批上市，8月初，藥明巨諾靶向CD19自體嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法瑞基侖賽(relma-cel)注射液作為復發(fā)或難治B細胞淋巴瘤三線(xiàn)療法的新藥上市申請已在審批中，或將成為國內第二款CAR-T療法。
國內企業(yè)CAR-T布局與研究進(jìn)展概況
數據來(lái)源：藥智數據、企業(yè)公告等公開(kāi)數據
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參考文獻：Novartis' Kymriah flops in earlier lymphoma use, where Gilead, Bristol Myers CAR-T rivals succeeded
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