近年，細胞周期修復，憑借與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療和預后的關(guān)聯(lián)，受關(guān)注度極高，其相關(guān)的靶點(diǎn)紛紛有品種進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)。靶點(diǎn)DNA-PK，憑借其在細胞修復過(guò)程中的位置和作用，已有多個(gè)品種進(jìn)入到臨床階段，為功能明確且極具開(kāi)發(fā)潛力的靶點(diǎn)之一，現總結其靶點(diǎn)特點(diǎn)及臨床在研藥物如下。
DNA-PK靶點(diǎn)發(fā)現歷史
DNA-PK（DNA依賴(lài)蛋白激酶的簡(jiǎn)稱(chēng)，一種絲氨酸/蘇氨酸激酶）的發(fā)現，最早可追溯到1985年，研究者偶然發(fā)現，將DNA(dsDNA)添加到動(dòng)物細胞提取物中會(huì )增加某些蛋白質(zhì)的磷酸化，之所以說(shuō)是偶然，是因為該過(guò)程是由于RNA制劑被dsDNA污染所致。
隨后的工作確定，有效的DNA-PKcs招募和DNA激活需要Ku（一種異二聚體，最初被確定為人類(lèi)細胞中的一種核因子），包括70和80kDa的兩個(gè)亞基；后，Ku被證明優(yōu)先結合dsDNA末端；再后，進(jìn)一步認識到DNA雙鏈斷裂(DSB)也可能在體內激活DNA-PK。由于DNA-PK在DSB修復中的潛在作用，研究者進(jìn)而證明DNA-PK通過(guò)一種現在稱(chēng)為非同源末端連接(NHEJ)的途徑對DSB進(jìn)行修復。
到了1995年，該領(lǐng)域取得了更大的突破，即當時(shí)DNA-PKcs被克隆并發(fā)現編碼一個(gè)巨大的460kDa多肽，且發(fā)現DNA-PKcs激酶結構域與磷脂激酶PI3K的結構域最相似，而不是典型的蛋白激酶；且相對的產(chǎn)物與ATM靶點(diǎn)的產(chǎn)物極為相似；故DNA-PK與P53相關(guān)通路，以及合成致死通路很好的結合了起來(lái)，研究也相應增多。
圖1.1 DSB關(guān)聯(lián)較密切的細胞周期修復靶點(diǎn)
（圖片源：Molecular Cell 66, June 15, 2017）
DNA-PK的生理功能及與之關(guān)聯(lián)的靶點(diǎn)和疾病
DNA-PK靶點(diǎn)的生理功能主要集中于修復DNA損傷，現已至少發(fā)現5條主要的DNA修復途徑，即堿基切除修復、核苷酸切除修復、錯配修復、同源重組和非同源末端連接，這5條修復途徑在細胞周期的不同階段都具有活性，使細胞能夠修復DNA損傷。
DNA-PKcs、Ku70、Ku80在腫瘤組織、腫瘤旁組織及正常組織中均有表達，表明DNA-PK對DNA的損傷修復能力是一種基本的細胞功能，在良/惡性組織中均可發(fā)揮作用，而腫瘤細胞同樣可利用DNA-PK的修復功能生長(cháng)增殖。其與其他重要靶點(diǎn)及癌種的相關(guān)性，如下圖所示。
圖2.1 DNA-PKcs相互作用的蛋白及疾病
（圖片源：Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617）
當前在研臨床項目
近年來(lái)，研究最多的是通過(guò)抑制DNA-PK的表達或活性來(lái)減少DSB的修復，從而促進(jìn)腫瘤細胞對于放化療的敏感性。同時(shí)，抑制DNA-PK還可以抑制腫瘤細胞的增殖生長(cháng)，其機制可能是破壞DNA端粒結構的穩定性，兩方面的共同作用可以更有效地控制腫瘤。
?AZD-7648（II期）
開(kāi)發(fā)公司為阿斯利康，是一種選擇性DNA-PK抑制劑，臨床可用于單一療法治療晚期惡性腫瘤；2019年10月，開(kāi)展一項開(kāi)放標簽、多中心、劑量遞增的I/IIa期研究，作為單一療法或聯(lián)合細胞毒 藥物/新型抗癌藥物（如奧拉帕利），以評價(jià)AZD-7648爬坡試驗的安全性、耐受性、藥代特性以及初步療效，該研究預計在2023年完成。
?CC-115（II期）
開(kāi)發(fā)公司為百時(shí)美施貴寶，一種雙靶點(diǎn)（DNA-PK/mTOR）抑制劑，口服用于治療實(shí)體瘤，如多發(fā)性骨髓瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、慢性淋巴細胞白血病，等等。2011年5月，針對非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病開(kāi)展I期臨床試驗；2017年2月，針對膠質(zhì)母細胞瘤開(kāi)展II期臨床試驗，以評估與替莫唑胺、abemaciclib和neratinib聯(lián)合使用的療效，數據在第25屆神經(jīng)腫瘤學(xué)年會(huì )公布，即與對照組相比，CC-115中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.2個(gè)月vs5.2個(gè)月，中位總生存期分別為10.1個(gè)月vs14.5個(gè)月。
?BR2002（I期）
開(kāi)發(fā)公司為Boryung Pharm，為雙靶點(diǎn)抑制劑（DNA-PK/PI3K），用于治療慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤；2019年，美國FDA批準其啟動(dòng)非霍奇金淋巴瘤的I期臨床，2020年首例患者入組。
?BR101801（I期）
開(kāi)發(fā)公司為Boryung Pharm，為雙靶點(diǎn)抑制劑（DNA-PK/PI3K），用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、waldenstrom巨球蛋白血癥、外周T細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤。2020年啟動(dòng)針對血液系統惡性腫瘤的I期臨床試驗。
國內專(zhuān)利申請情況
針對DNA-PK，中國專(zhuān)利申請的國外申請人主要有庫多斯藥物有限公司、癌癥研究技術(shù)有限公司、默克專(zhuān)利有限公司、沃泰克斯藥物股份有限公司、輝瑞公司、艾科思萊德制藥公司等。
國內申請人主要有上海博德基因開(kāi)發(fā)有限公司、山東軒竹醫藥科技有限公司、廣州威溶特醫藥科技有限公司、軍科院、中南大學(xué)等。
參考文獻：
1.Pharmacology & Therapeutics 215 (2020) 107617. doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107617
2.Molecular Cell 66, June 15, 2017. doi.org/10.1016/j.molcel.2017.05.015
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