新冠肺炎來(lái)勢洶洶，全球陷入新冠病例數和死亡病例數每日攀升的焦慮與恐懼中，但比疾病本身更可怕的是“忽視”，The Clock is Ticking：阻礙我們自由健康呼吸的，不止新冠肺炎，被稱(chēng)為慢性傳染病“頭號殺手”肺結核依舊潛伏在我們身邊，威脅著(zhù)數以萬(wàn)計的人的生命。

       世界衛生組織發(fā)布的2020年度《全球結核病報告》顯示：2019年全球約1000萬(wàn)人新發(fā)結核病，約140萬(wàn)人死于該病。結核?。═uberculosis，TB）是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的一種嚴重危害人類(lèi)健康的慢性傳染性疾病，每天感染近3萬(wàn)人、致死超4000人，為單一傳染性疾病死因之首，其發(fā)病率和死亡率均居我國法定報告傳染病第二位。

       臨床上有多種藥物可以用于肺結核患者的治療中，但一線(xiàn)抗結核藥物引起的耐藥性問(wèn)題也隨之而來(lái)并引起廣泛關(guān)注，隨著(zhù)臨床醫療技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)研究的進(jìn)步，肺結核治療方案不斷完善，近年來(lái)針對耐藥結核病不斷研發(fā)新的抗結核藥物，我國第一個(gè)抗結核新藥也已進(jìn)入臨床II期階段，或許耐藥結核病患者的福音馬上就要來(lái)了！

1.一線(xiàn)抗結核藥——非耐藥結核病

       1921年：第一個(gè)許可預防結核病的**---卡介苗（BCG）；

       1944年，第一個(gè)治療結核病有效的藥物---鏈霉素；

       1946年，第二個(gè)治療結核病有效的化學(xué)藥物---對氨基水楊酸鈉（PAS）；

       1946年，第三個(gè)治療結核病有效的藥物---氨苯硫脲（TB1）。

       1950年，美國發(fā)現另一種治療結核病有效的藥物---紫霉素。

       1952年，美國和德國報告的極有效的抗結核藥物---異煙肼；

       同年，美國合成另一種抗結核藥物---吡嗪酰胺。

       1966年，意大利和瑞士共同發(fā)明另一具有殺菌作用的抗結核藥物---利福平。

       這么多一線(xiàn)抗結核藥，為何抗結核依舊是個(gè)難題？

       直接面視下督導化療（Directly observed treatment short course，DOTS）是目前控制結核病最有效策略，DOTS策略的關(guān)鍵組成部分是標準的抗結核短程化療方案，該方案要求每日連續服用四種一線(xiàn)藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）6~9個(gè)月。雖然這些抗結核藥物已經(jīng)證明它們能夠有效地控制和殺死結核分枝桿菌，但也會(huì )引起各種不良反應，其中抗結核藥物性肝損傷（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI）是最重要和最嚴重的不良反應之一，占總體不良反應的7.0%以上，是導致患者抗結核治療失敗、復發(fā)和產(chǎn)生耐藥性的重要原因，嚴重影響結核病疫情控制的總體效果。

       原來(lái)耐藥結核病是罪魁禍首!

       由于細菌耐藥性的不斷增加，多藥耐藥TB（multidrug-resistant TB）和廣泛耐藥TB（extensively drug-resistant TB）已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重大隱患。根據世界衛生組織的統計，在2016年，世界范圍內有49萬(wàn)名新多藥耐藥TB患者，其中一小部分為廣泛耐藥TB患者。這些患者對多種療法不耐受或者產(chǎn)生耐藥性，因此治療選擇非常有限。目前大多數廣泛耐藥TB患者可能需要接受多達8種抗生素的治療，療程長(cháng)達18個(gè)月或更長(cháng)。根據WHO的估計，對廣泛耐藥TB患者治療的成功率大約為34%。

2.耐藥結核病的“克星”隨之而來(lái)

       2018年，由日本大冢制藥公司（Otsuka Pharmaceutical）研發(fā)的德拉馬尼經(jīng)國家食品藥品監督管理局批準上市，該藥為一種前藥，經(jīng)脫氮黃素依賴(lài)性硝基還原酶Ddn活化后抑制分支菌酸的合成。德拉馬尼最早于1990年由日本大冢公司的藥物研發(fā)部門(mén)所發(fā)現，其MIC濃度介于0.006~0.024 μg/mL。臨床前研究表明德拉馬尼沒(méi)有基因**或者潛在的致癌性。

       2020年，耐多藥結核病藥物富馬酸貝達喹啉（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“貝達喹啉”）在我國上市。貝達喹啉（bedaquiline）被世衛組織認定為治療耐多藥結核病的首選藥物，該藥是近半個(gè)世紀以來(lái)全球結核病藥物研發(fā)的最新成果，2012年12月獲得美國FDA加速審批通過(guò)，2016年11月23日獲得我國藥監局上市批準，2020年1月2日正式在我國上市。貝達喹啉是適用于治療≥18周歲的成人耐多藥肺結核，只有當其他結核藥不能組成有效治療方案時(shí)使用。目前我國已服用貝達喹啉的患者400余例，其中82例已經(jīng)完成6個(gè)月治療，影像學(xué)轉歸顯著(zhù)，6月末痰菌陰轉率超過(guò)80%。

富馬酸貝達喹啉結構式

       貝達喹啉和德拉馬尼這兩種新藥引進(jìn)國內之后，部分耐藥患者已開(kāi)始使用這兩種藥物，治愈率高達85%。在'Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drugresistant tuberculosis'的研究中，研究人員展示了一個(gè)隊列報告，從2016年1月-2016年8月，對來(lái)自亞美尼亞、印度及南非的共28例多重耐藥性肺結核患者予以了貝達喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療。中位治療時(shí)間為12個(gè)月，有17例（61％）聯(lián)合治療超過(guò)6個(gè)月。在這28例患者中，有13例（46％）患者痊愈或完成治療、5例（18％）死亡、5例（18％）失訪(fǎng)、4例（14％）治療失敗，1例（4％）被轉移。

       雖然該研究結果顯示貝達喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療多重耐藥性肺結核患者的療效未明顯優(yōu)于貝達喹啉單藥治療，但貝達喹啉-德拉馬尼聯(lián)合方案多被用于預后較差的患者（既往治療無(wú)效和/或對5種以上藥物耐受），其痰培養轉化率并不劣于基于貝達喹啉的治療方案，可獲得良好的預后。此外，貝達喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療的安全性良好。

       總而言之，對于耐藥性結核病患者來(lái)說(shuō)，貝達喹啉-德拉馬尼聯(lián)合方案的長(cháng)期安全性較好，對于預后不良或多重耐藥的患者來(lái)說(shuō)，德拉馬尼或可作為是一種有效的輔助藥物，與貝達喹啉聯(lián)合用于選擇有限的耐藥性結核病患者，為其提供一線(xiàn)希望。

       2020“醫藥界諾貝爾獎”最 佳藥品獎：Pretomanid，其非盈利組織全球結核病藥物開(kāi)發(fā)聯(lián)盟（TB Alliance）開(kāi)發(fā)的新分子實(shí)體，與貝達喹啉和利奈唑胺聯(lián)用，治療特定高度耐藥肺結核（TB）患者。2019年獲得上市，是近40年來(lái)FDA批準的第三款抗肺結核新藥，也是第一款由非盈利組織開(kāi)發(fā)并且上市的肺結核新藥。

Pretomanid分子結構式

       在一項關(guān)鍵性臨床試驗中，109名廣泛耐藥性TB患者和對已有療法不耐受或無(wú)反應的多重耐藥性患者接受了Pretomanid與貝達喹啉和利奈唑胺構成的組合療法的治療。試驗結果表明，在接受治療6個(gè)月之后，這一組合療法的成功率達到89%，顯著(zhù)高于治療廣泛耐藥TB患者的歷史成功率。

3.我國第一個(gè)進(jìn)入臨床II期的抗結核新藥

       中國也是結核病高負擔國之一。根據WHO去年發(fā)布的《全球結核病報告2018》顯示，2017年全球估計有超過(guò)1000萬(wàn)結核病患者，其中，中國有近90萬(wàn)結核病人，死亡人數將近4萬(wàn)，耐藥結核病患者7.3萬(wàn)，占全球總數的13.1%，在全球30個(gè)結核病高負擔國家中位列第二。

       隨著(zhù)貝達喹啉、德拉馬尼和PA824先后上市，但均為國外藥廠(chǎng)研發(fā)，還不能完全滿(mǎn)足我國結核病，特別是耐藥結核病患者治療需求。為了加快我國抗結核病藥物的研發(fā)，提高我國結核病疫情的控制能力和水平，2020年12月，我國自主研發(fā)的結核病領(lǐng)域1.1類(lèi)創(chuàng )新藥舒達吡啶（WX-081），已完成了臨床前開(kāi)發(fā)及臨床I期研究，I期臨床結果顯示對健康受試者有較好的安全耐受性，優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)入II期臨床試驗階段。II期臨床試驗旨在探索舒達吡啶（WX-081）對肺結核患者的早期殺菌活性（EBA）、安全性和初步有效性，并為進(jìn)一步臨床試驗提供足夠的證據和依據。

       這標志著(zhù)我國第一個(gè)抗結核新藥未來(lái)將有望為結核病患者，特別是耐藥結核病患者提供我國自主研發(fā)的更加質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的治療用藥，提高患者的生活質(zhì)量，減輕患者負擔，為我國乃至世界結核病防治工作貢獻力量。

       參考文獻：

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       [2] Li Jinmeng, Yang Gaoyi, Cai Qingshan, et al. Safety, efficacy, and serum concentration monitoring of bedaquiline in Chinese patients with multidrug-resistant tuberculosis [J]. International Journal of Infectious Diseases, 2021, 110: 179-186.

       [3] Oelofse S, Esmail A, Diacon A H, et al. Pretomanid with bedaquiline and linezolid for drug-resistant TB: a comparison of prospective cohorts[J]. The international journal of tuberculosis and lung disease: the official journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease, 2021, 25(6): 453-460.

       [4] 鄧琪, 肖春玲. 新型抗結核藥物研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2019, 28(13): 1567-1573.