據悉，在今年即將召開(kāi)的ESMO上，DS-8201與T-DM1頭對頭的DESTINY-Breast03研究成果將以“最新突破摘要”（LBA，Late-breakingAbstract）形式重磅亮相，這一數據被認為是本次大會(huì )最重要、最 具轟動(dòng)性的研究成果。

       我國HER2ADC藥物的競爭趨于激烈，繼T-DM1獲批上市后，6月9日，榮昌生物的注射用維迪西妥單抗（RC48）獲NMPA批準上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者。除了榮昌生物外，浙江醫藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物、復星醫藥等亦深耕于此，未來(lái)，HER2ADC競爭格局如何，本文將一探究竟。

       （一）T-DM1：國內首 個(gè)上市的ADC藥物

       Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）是一款HER2ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市，先后獲批HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療后殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批準上市，適應癥為接受紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。

       在結構的設計上，T-DM1采用曲妥珠單抗，細胞 毒 藥物采用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子采用MCCLinker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結構設計存在不足，在payload的選擇上，DM1**有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀(guān)上市的ADC藥物，僅T-DM1采取了DM1作為Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，盡管穩定性提升，但不具有旁觀(guān)者效應（BystanderEffect）。

       從作用機制上，T-DM1可與細胞膜表面HER2受體的第Ⅳ亞區結合，內吞后并經(jīng)溶酶體降解后，在細胞質(zhì)中釋放細胞毒素DM1，破壞細胞的微管蛋白，導致細胞周期阻滯和細胞凋亡。此外，T-DM1經(jīng)細胞膜內吞后，進(jìn)入胞內體，部分T-DM1與FcRn結合，經(jīng)過(guò)FcRn介導的再循環(huán)被排出膜外，提升藥物半衰期。

       上市以來(lái)，憑借乳腺癌廣泛的患者群體和獨特的治療機制，T-DM1全球銷(xiāo)售額持續攀升，2020年全球銷(xiāo)售額17.45億瑞士法郎，接近20億美元，同比增長(cháng)25%。但在國內市場(chǎng)，T-DM1的銷(xiāo)售額難言樂(lè )觀(guān)，根據wind醫藥庫，T-DM1在2020年樣本醫院銷(xiāo)售額僅1665萬(wàn)元，一方面，T-DM1售價(jià)較高，即使考慮贈藥計劃，年治療費用依然高達26萬(wàn)元；另一方面，適應癥較窄且偏，適應癥中新輔助化療限制了患者數量。

       （二）維迪西妥單抗：首 個(gè)上市的國產(chǎn)ADC藥物

       維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物自主研發(fā)的HER2ADC藥物，2021年6月9日，維迪西妥單抗獲NMPA批準上市，適應癥為至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者。8月26日，CDE官網(wǎng)公示，維迪西妥單抗的新適應癥上市申請擬納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)系統化療且HER2表達為免疫組化檢查結果為2+或3+的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。這標志著(zhù)維迪西妥單抗有望加速迎來(lái)第二個(gè)適應癥的獲批。

       從結構上分析，維迪西妥單抗的mAb采用Disitamab，EC50值為6.4pM，較曲妥珠單抗親和力更強，臨床達標劑量更低；Payload采用MMAE，**較高，可更好地阻斷微管蛋白聚合；采用可裂解linker，可通過(guò)旁觀(guān)者效應實(shí)現相鄰腫瘤細胞的殺傷。

       T-DM1的胃癌適應癥已經(jīng)折戟，維迪西妥單抗為晚期胃癌患者提供新的治療手段。根據維迪西妥單抗胃癌地Ⅱ期臨床研究，維迪西妥單抗三線(xiàn)治療胃癌ORR達24.4%，中位PFS為4.1個(gè)月，中位OS為7.9個(gè)月。此外，針對經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上系統化療的尿路上皮癌患者，維迪西妥單抗治療顯示出良好的療效和生存獲益，ORR達50%，OS達14.2個(gè)月，mPFS達5.1個(gè)月。

       （三）DS-8201：亮眼數據技驚四座

       Enhertu（DS-8201）是HER2ADC領(lǐng)域的杰作，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)。DS-8201創(chuàng )造了許多奇跡，可謂憑借一己之力改變了ADC領(lǐng)域許多舊觀(guān)念。最值得一提的是，DS-8201的DAR高達8，即每個(gè)抗體分子偶聯(lián)8個(gè)細胞 毒 藥物，這打破了DAR應控制在2-4的傳統設計理念。高DAR搭配中等**Payload的組合，不僅可以更好發(fā)揮抗腫瘤作用，而且脫靶**有望降低。

       DNA拓撲異構酶抑制劑的選擇兼顧安全性和療效。在payload的選擇上，DS-8201采用了DNA拓撲異構酶抑制劑DXd，DXd活性是伊立替康的10倍，與傳統微管蛋白抑制劑相比，DNA拓撲異構酶抑制劑優(yōu)勢較多，包括**較小，半衰期較短，不易在體內發(fā)生蓄積；靶標數量較少，在A(yíng)DC藥物攜帶相同數量彈頭進(jìn)入細胞的情況下，DNA抑制劑能發(fā)揮更好的殺傷作用等。

       2019年，DS-8201獲FDA批準HER2陽(yáng)性乳腺癌適應癥。實(shí)驗數據表明，在184例接受推薦劑量的患者中，IRC評估的ORR達60.9%，其中，CR達6%，PR達54.9%，DoR達14.8個(gè)月。安全性方面，DS-8201存在中性粒細胞計數下降、貧血、間質(zhì)性肺炎等AE?？偟膩?lái)說(shuō)，DS-8201治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的數據顯著(zhù)優(yōu)于T-DM1，但間質(zhì)性肺炎的不良事件在臨床使用時(shí)值得關(guān)注。

       2020年，DS-8201再次斬獲HER2陽(yáng)性胃癌適應癥，且數據極其亮眼。DESTINY-Gastric01試驗顯示，DS-8201三線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性胃癌ORR達40.5%，CR達7.9%，PR達11.3，DoR達11.3個(gè)月。憑借這一數據，DS-8201從強者之林脫穎而出，至今尚無(wú)上市藥物足以與之匹敵，當然，間質(zhì)性肺炎適應癥同樣值得警惕。

       （四）ARX788：非天然氨基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)

       ARX788國內開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益歸屬浙江醫藥子公司新碼生物，引自美國ADC藥物龍頭企業(yè)AMBRX。ARX788由曲妥珠單抗與AS269偶聯(lián)而成，AS269屬于A(yíng)uristatins類(lèi)毒素，**較強。5月18日，ARX788乳腺癌適應癥納入突破性治療品種，8月10日，ARX788胃癌Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗完成首例入組。

       ARX788最核心的技術(shù)在于非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，可生成DAR為2的ADC藥物，提升藥物的均一性。定點(diǎn)偶聯(lián)是相對于隨機偶聯(lián)的概念，由于每個(gè)抗體均擁有數個(gè)或更多的氨基酸位點(diǎn)，因此毒素藥物的連接難以控制，DAR的提高削弱了藥物均一性，定點(diǎn)偶聯(lián)的設計通常引入兩個(gè)特殊氨基酸位點(diǎn)，更有效地控制抗體與毒素藥物的連接。

       Ambrx非天然氨基酸技術(shù)路線(xiàn)分為三步：第一步在體外合成符合成藥需求的天然氨基酸，第二步在合成酶的作用下，天然氨基酸與特殊tRNA連接，運送到核糖體中，第三步tRNA識別特殊密碼子，精確將天然氨基酸插入到多肽鏈的特定部位。

       （五）A166：賴(lài)氨酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)

       A166由科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰研發(fā)，是第三代靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)蛋白酶可裂解Linker將新型毒素分子（Duo-5，微管蛋白抑制劑）定點(diǎn)偶聯(lián)至HER2抗體（曲妥珠單抗）。

       在2021年ASCO上，科倫藥業(yè)公布A166地Ⅰ期臨床研究結果，有效劑量4.8和6.0mg/kg下，36例可評估療效的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR分別為59.1%（13/22）和71.4（10/14）；4例可評估療效的HER2低表達乳腺癌患者結果為1例PR，2例SD和1例PD。中位PFS未達到，4.8mg/kg劑量組中1例患者接受A166治療已經(jīng)超過(guò)19個(gè)月。安全性方面，A166整體良好可控，但存在眼部不良事件。對于眼**，經(jīng)對癥治療后，均可恢復。

       （六）總結

       受全球創(chuàng )新浪潮的沖擊和ADC藥物的更新迭代，HER2ADC已成為國內ADC領(lǐng)域競爭最激烈的領(lǐng)域之一，榮昌生物、浙江醫藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物、復星醫藥等均在此布局。除了HER2ADC外，百濟神州的ZW49是一款HER2×HER2ADC，可同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位，有望提升藥物的靶向性。但HER2ADC藥物的研發(fā)并非一帆風(fēng)順，百奧泰的BAT8001已經(jīng)折戟，未來(lái)，布局HER2ADC的相關(guān)企業(yè)一方面需要與時(shí)間賽跑，加速研發(fā)搶先上市；另一方面采取差異化路徑，多適應癥布局，在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等適應癥上多點(diǎn)突破。

       責任編輯：三七