2021年9月18日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月，此指導原則適用于CAR-T細胞治療產(chǎn)品，實(shí)施后有助于降低和有效控制CAR-T類(lèi)產(chǎn)品上市后的安全性風(fēng)險，以最 大限度保護患者。細胞治療產(chǎn)品的良好療效，將引領(lǐng)生物醫藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。

       目前，歐美監管機構均制定了針對細胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險控制計劃相關(guān)指南，如歐盟EMA于2018年發(fā)布的《先進(jìn)治療產(chǎn)品安全和有效性隨訪(fǎng)以及風(fēng)險控制指南》，而目前國內尚無(wú)針對該類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險管理計劃的撰寫(xiě)要求，本文為大家梳理了本指導原則中臨床風(fēng)險管理計劃內容并結合自己的解讀與大家分享。

       PART

       01.

       為何制定CAR-T細胞治療產(chǎn)品專(zhuān)門(mén)指南？

       嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品：是指通過(guò)基因修飾技術(shù)，使用病毒等載體將帶有特異性抗原識別結構域、鉸鏈區、跨膜區、共刺激信號激活區等遺傳物質(zhì)轉入自體或異體T細胞形成的。是相對比較新的一個(gè)領(lǐng)域，對多種血液腫瘤顯示了較好的臨床效果，對實(shí)體瘤治療也表現出了較大的治療潛力。

       由于CAR-T細胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)和作用機制，不同于小分子藥物，也不同于傳統的生物藥，該類(lèi)產(chǎn)品風(fēng)險較高，在開(kāi)展臨床試驗過(guò)程中暴露出了細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征等如不及時(shí)采取妥當的急救措施可能致命的不良反應。

       除自體來(lái)源的CAR-T細胞外，移植供體來(lái)源CAR-T細胞以及通用型CAR-T細胞也已進(jìn)入臨床試驗階段。由于它們的新穎性、復雜性和技術(shù)特異性，可能會(huì )給患者帶來(lái)遠期的、潛在的安全性風(fēng)險。

       因此監管機構對該類(lèi)產(chǎn)品的對上市后風(fēng)險管理要求也與傳統藥品不盡相同，考慮到國內尚無(wú)相關(guān)指導原則，CDE在充分調研國內外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗技術(shù)要求基礎上，起草了《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。

       PART

       02.

       風(fēng)險管理計劃政策梳理

       藥品風(fēng)險管理計劃（簡(jiǎn)稱(chēng)RMP），顧名思義，是為實(shí)施上市后藥品風(fēng)險管理而制定的計劃。目前公開(kāi)發(fā)表的文獻中鮮有對藥品風(fēng)險管理計劃內容撰寫(xiě)的指導和經(jīng)驗介紹，國內多數藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)撰寫(xiě)新藥上市后藥品風(fēng)險管理計劃的經(jīng)驗非常有限，新《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等法律法規層面對藥品風(fēng)險管理計劃進(jìn)行了規定，筆者梳理了一下相關(guān)政策：

       (1) 國家藥品監督管理局CDE腫瘤適應證小組于2018 年9月13日發(fā)表電子刊物《抗腫瘤藥物上市申請時(shí)風(fēng)險管理計劃撰寫(xiě)的格式與內容要求》，首次提供了抗腫瘤藥物上市申請時(shí)遞交的風(fēng)險管理計劃模板。 后臺回復【格式 】可免費領(lǐng)取

       (2) 2019年12月1日起實(shí)施新《藥品管理法》經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準，藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強對已上市藥品的持續管理（第77條）

       (3) 2020年7月1日實(shí)施的新《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》藥品上市許可持有人應當持續開(kāi)展藥品風(fēng)險獲益評估和控制，制定上市后藥品風(fēng)險管理計劃，主動(dòng)開(kāi)展上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強對已上市藥品的持續管理（第40條）。

       (4) 2021年5月13日，國家藥品監督管理局官網(wǎng)發(fā)布《藥物警戒質(zhì)量管理規范》（簡(jiǎn)稱(chēng)GVP），該規范將于2021年12月1日起正式施行，這是我國首部專(zhuān)門(mén)針對藥物警戒設置的規范性文件，單獨設置藥物警戒計劃章節共4條款，明確了藥物警戒計劃作為藥品上市后風(fēng)險管理計劃的一部分，是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風(fēng)險的書(shū)面文件（第96-99條）。

       (5) 2021年7月29日山東省藥品監督管理局為指導山東省藥品上市許可持有人制定和實(shí)施藥品上市后風(fēng)險管理計劃，根據《藥品管理法》《**管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等法律法規規章及相關(guān)規定，組織起草了《山東省藥品上市后風(fēng)險管理計劃撰寫(xiě)指南（征求意見(jiàn)稿）》，現公開(kāi)征求社會(huì )意見(jiàn)，截止日期2021年8月12日，這是國內首 個(gè)省局發(fā)布的藥品上市后風(fēng)險管理計劃指南。

       PART

       03.

       CAR-T細胞治療產(chǎn)品風(fēng)險管理計劃關(guān)鍵點(diǎn)的解析

       制定RMP的目的是識別和描述藥物重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息，進(jìn)而提出與風(fēng)險相匹配的藥物警戒活動(dòng)計劃和風(fēng)險最小化措施，以確保其針對的產(chǎn)品上市后在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中所描述的情況內獲益和風(fēng)險有令人滿(mǎn)意的平衡。

       當前CAR-T細胞治療產(chǎn)品的發(fā)展勢頭強勁，據報道國內目前有兩款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市；其余有近四十個(gè)CAR-T細胞治療產(chǎn)品在臨床試驗階段，近十個(gè)已處于關(guān)鍵注冊臨床試驗階段。

       CAR-T細胞治療產(chǎn)品申報上市風(fēng)險管理計劃的主要內容一般包括4部分內容，分別是安全性說(shuō)明、藥物警戒活動(dòng)、上市后有效性研究計劃、風(fēng)險最小化措施。CAR-T細胞治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃還應參考ICH E2E《藥物警戒計劃》、《藥物警戒質(zhì)量管理規范》以及我國藥品監管機構發(fā)布的有關(guān)技術(shù)指導原則。

       01安全性說(shuō)明

       安全性說(shuō)明部分主要包括適應癥流行病學(xué)、重要的已確認風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險、重要的缺失信息等，強調“重要”二字，重要風(fēng)險被區分為“已識別”和“潛在”兩類(lèi)。

       理論上，“已識別”風(fēng)險至少有以下兩個(gè)特征：①在臨床治療過(guò)程中確實(shí)觀(guān)察到風(fēng)險相關(guān)不良事件；②風(fēng)險與用藥之間存在明確的因果關(guān)系。如果風(fēng)險僅為理論推導，或只在非臨床研究中發(fā)生，或者雖有風(fēng)險信號但因果關(guān)系尚不明確，應被歸為“潛在”。

       根據CAR-T細胞治療產(chǎn)品特點(diǎn)、作用靶點(diǎn)和作用機制，分述各項重要的已確認風(fēng)險，每項風(fēng)險單獨列表，其安全性風(fēng)險可能包括但不限于：

       (1) 與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲存和分配相關(guān)的對患者造成的風(fēng)險

       1）疾病傳播的風(fēng)險：考慮T細胞的來(lái)源（自體或異體），可能存在與傳染病有關(guān)的風(fēng)險（如病毒）。

       2）致瘤性的風(fēng)險：考慮產(chǎn)品特征，所使用整合性載體（如逆轉錄病毒或轉座子等）將外源基因插入到基因組中可能會(huì )插入到原癌基因附近激活該基因導致患者腫瘤風(fēng)險增加。

       3）與產(chǎn)品的儲存、運輸和分配有關(guān)的風(fēng)險（如保存、冷凍和解凍過(guò)程）、冷鏈或其他類(lèi)型受控溫度條件被突破的風(fēng)險、與產(chǎn)品穩定性有關(guān)的風(fēng)險，這可能會(huì )影響CAR-T細胞的生物學(xué)活性進(jìn)而導致治療失敗。

       (2) 與產(chǎn)品活性相關(guān)的風(fēng)險與產(chǎn)品活性有關(guān)的風(fēng)險

       如T細胞激活引起的CRS、ICANS等。

       (3) 與患者基礎疾?。ɑ驖撛诩膊。┗蚺c合并使用其他藥物的相互作用相關(guān)的風(fēng)險

       1）發(fā)生有害的免疫原性反應及其后果（包括過(guò)敏反應、產(chǎn)生中和抗體等）。

       2）與患者自身情況相關(guān)的風(fēng)險（如移植物抗宿主病、惡性腫瘤）。

       3）對患者或供者細胞進(jìn)行預期和非預期基因修飾有關(guān)的風(fēng)險（如細胞凋亡、功能改變、惡性腫瘤）。

       4）細胞分布、遷移和增殖引起的后果。

       5）與伴隨治療相關(guān)的風(fēng)險（伴隨使用或處理并發(fā)癥時(shí)使用免疫抑制劑等）。

       (4) 與給藥程序和給藥方式有關(guān)的對患者造成的風(fēng)險

       1）與手術(shù)操作或產(chǎn)品注射相關(guān)的風(fēng)險。

       2）與注射用醫療器械有關(guān)的用藥錯誤或不當的風(fēng)險。

       3）與產(chǎn)品劑量錯誤和/或用藥不當等有關(guān)的風(fēng)險。

       (5) 與產(chǎn)品在患者體內持久性有關(guān)的風(fēng)險

       1）出現不良事件時(shí)，挽救措施或藥物的可及性及其風(fēng)險。

       2）后期并發(fā)癥，尤其是惡性腫瘤和自身免疫性疾病。

       3）診斷或治療之前、目前伴隨或未來(lái)可能出現的各種疾病對CAR-T細胞治療產(chǎn)品的潛在影響。

       (6) 與患者生殖相關(guān)的風(fēng)險

       由于目前臨床試驗中尚未取得此部分信息，理論上可能存在特定的親子風(fēng)險，后續可在上市后繼續收集相關(guān)信息。

       (7) 其它風(fēng)險示例：

       T細胞激活引起的細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征等；

       腫瘤細胞被快速殺傷引起的腫瘤溶解綜合征；

       遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中、患者長(cháng)期處于免疫抑制狀態(tài)誘發(fā)（惡性）腫瘤形成；

       誘導自身免疫或免疫原性反應；

       出現移植物抗宿主病或原有移植物抗宿主病加重；

       由于用藥錯誤/用藥不當而造成傷害等。

       接受CAR-T細胞治療產(chǎn)品前使用化療藥物、單抗等進(jìn)行淋巴細胞清除治療（清淋）引起不良反應也應引起特別關(guān)注，如白細胞降低導致的感染、血小板減少等。

       02藥物警戒活動(dòng)

       藥物警戒活動(dòng)包括常規藥物警戒活動(dòng)、特殊藥物警戒活動(dòng)等。

       （一）常規藥物警戒活動(dòng)

       CAR-T細胞治療產(chǎn)品應包括不良事件的收集、處理、隨訪(fǎng)、分析評估；不良事件和定期安全性更新報告的提交；

       備注：附條件批準產(chǎn)品按要求開(kāi)展的臨床試驗中對可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）和研發(fā)期間安全性更新報告（DSUR）的提交；對產(chǎn)品安全性特征的持續監測。

       （二）特殊藥物警戒活動(dòng)

       為識別、定性或定量描述CAR-T細胞治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險，補充缺失信息，應采取特殊藥物警戒活動(dòng)。包括但不限于：上市許可持有人應對治療中心進(jìn)行評估認證和定期再認證；持續開(kāi)展針對接受產(chǎn)品治療患者的長(cháng)期安全性隨訪(fǎng)，并通過(guò)非干預性研究收集和評估CAR-T細胞治療產(chǎn)品在更廣泛人群中的安全性和療效。

       如不需要開(kāi)展特殊藥物警戒活動(dòng)則直接聲明；如有特殊藥物警戒活動(dòng)，則以活動(dòng)類(lèi)型而非風(fēng)險為中心撰寫(xiě)以下內容，語(yǔ)言應盡量精簡(jiǎn)。示例如下表：

       (1) 計劃中/正在進(jìn)行的特殊藥物警戒活動(dòng)

       (2) 已完成/終止的特殊藥物警戒活動(dòng)

       當某項特殊的藥物警戒活動(dòng)已經(jīng)完成或被提前終止，則寫(xiě)入本部分。簡(jiǎn)要介紹已完成/終止活動(dòng)的內容和結果，以及該活動(dòng)的結論對風(fēng)險分析與管理計劃帶來(lái)的影響。

       3、上市后有效性研究計劃

       上市后有效性研究計劃包括附條件批準要求的強制性有效性研究、監管機構要求的強制性有效性研究、申辦方承諾/計劃開(kāi)展的其他有效性研究等。撰寫(xiě)內容示例如下：

       4、風(fēng)險最小化措施

       風(fēng)險最小化措施包括常規風(fēng)險最小化措施、額外風(fēng)險最小化措施等。

       (1) 常規風(fēng)險最小化措施

       常規風(fēng)險最小化措施適用于所有藥物，包括藥品說(shuō)明書(shū)、包裝等。常規風(fēng)險最小化措施根據所針對的風(fēng)險列表示例如下表：

       (2) 額外風(fēng)險最小化措施

       如不需要額外風(fēng)險最小化措施則直接聲明；如有額外風(fēng)險最小化措施，則以活動(dòng)類(lèi)型而非安全性問(wèn)題為中心撰寫(xiě)以下內容，語(yǔ)言應盡量精簡(jiǎn)，示例如下：

       參考文獻

       [1] http://www.cde.org.cn