“新藥太難做了，而仿制藥大家都看衰”。那醫藥行業(yè)還有沒(méi)有機會(huì )？答案是，機會(huì )還有很多。
近10年，美國通過(guò)505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發(fā)主力，這就是有機會(huì )。“因為我們做新藥都在趕，所以想得不那么周到、不那么全，大家就還有適應癥的機會(huì )、劑型的機會(huì )、聯(lián)合用藥的機會(huì )、給藥方式、周期的機會(huì )。”
改良型創(chuàng )新藥給了第三方公司一個(gè)機會(huì )，做已經(jīng)批準下來(lái)的新分子。那么改良型新藥如何立項？如何快速上市？
9月18日，“2021大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會(huì )暨第六屆中國醫藥研發(fā)•創(chuàng )新峰會(huì )”邀請成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理、研發(fā)中心總經(jīng)理陳洪博士，做了題為《如何加快505(b)(2)研發(fā)使其快速上市》的報告。
01 更高“性?xún)r(jià)比”，改良型新藥成研發(fā)主力
1984年美國國會(huì )通過(guò)了《藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案FD&C Act 》505部分為新藥申請提供了三條路徑：
?505(b)(1)：申請包含完整安全性和有效性研究報告
?505(b)(2)：申請包含完整安全性和有效性研究報告，但至少有部分信息引用于非申請者開(kāi)展，并且申請人未獲得參考或使用權 not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference。允許引用文獻或FDA對已批準藥品的安全性和/或有效性數據
?505(j) ：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著(zhù)完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽信息、質(zhì)量、特性和適應癥等。
陳洪博士解釋?zhuān)?ldquo;505(b)(1)和505(b)(2)申報，唯一不一樣的東西就是信息來(lái)源，這是最重要的，一個(gè)是借的，一個(gè)是自己有的。還有就是專(zhuān)利的認證不一樣，是引用專(zhuān)利還是自己的專(zhuān)利要說(shuō)清楚。還有BA/BE證據，排他性，內部處理方式也有一點(diǎn)不一樣。”
近10年，美國FDA批準的新藥，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)，改良型新藥漸成研發(fā)主力。
改良型新藥研發(fā)難度介于源頭創(chuàng )新藥和一般仿制藥之間，優(yōu)勢明顯：與1類(lèi)新藥相比，改良型新藥的研發(fā)風(fēng)險較低，投入成本低，還可用于延長(cháng)產(chǎn)品生命周期，獨占市場(chǎng)紅利；與仿制藥相比，改良型新藥技術(shù)或專(zhuān)利壁壘高，生命周期長(cháng)，回報率高。
與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監督管理局（原CFDA）發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革工作方案》，對化學(xué)藥品注冊分類(lèi)進(jìn)行改革，重新定義“新藥”，并將其進(jìn)一步分為1類(lèi)新藥（創(chuàng )新藥）和2類(lèi)新藥（改良型新藥）。
陳洪博士認為，從藥物研發(fā)廣義的角度，做改良型創(chuàng )新藥可以說(shuō)是中國現階段一個(gè)比較好的選擇，因為大部分改良型創(chuàng )新藥是從藥學(xué)入手，而我國藥學(xué)研究處于較高水平 ，無(wú)論是原料藥還是制劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創(chuàng )新藥非常少。
02 國內2類(lèi)新藥申報呈井噴式增長(cháng)
在政策指引下，我國針對改良型新藥開(kāi)展的研究逐漸增加，后續的產(chǎn)品申報數量也在不斷上升。2017年1月初至2021年8月底，CDE共受理了1369個(gè)2類(lèi)注冊受理號，包括新藥申請741個(gè)，進(jìn)口申請494個(gè)，補充申請134個(gè)。
圖2 2017-2021年CDE受理2類(lèi)新藥數量（按受理號計）
數據來(lái)源：藥智數據
具體來(lái)看，2.4類(lèi)（新適應癥）受理號最多，其次是2.2類(lèi)（新劑型），2.1類(lèi)（改晶型）和2.3類(lèi)（新復方制劑）最少。
2.4 類(lèi)改良型新藥是新適應癥的申報，在美國新批的適應癥該是屬于新藥，中國不太一樣。從申報的藥品種類(lèi)來(lái)看，主要集中在抗腫瘤藥。這主要是因為新出的抗腫瘤藥物的適應癥只會(huì )有條件批準某一種腫瘤，隨著(zhù)研究的更加深入和治療時(shí)間越來(lái)越長(cháng)后，發(fā)現對其他腫瘤也有效，又會(huì )再次申報。
2.2 類(lèi)改良型新藥主要針對新劑型、新工藝等改進(jìn)，不改變藥物的藥理活性，主要通過(guò)劑型的優(yōu)勢體現產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢，因此相對較為簡(jiǎn)單，且具有很明確的研發(fā)目標。同時(shí)因為活性成分未改變，很多改進(jìn)不需要做大型臨床驗證，只需要通過(guò) BE 試驗證明其藥動(dòng)學(xué)一致即可。在成本方面要小得多，所以申報數量也較多。
2.1 類(lèi)和 2.3 類(lèi)改良型新藥申報較少，主要是由于目前國內只有少數藥企具有開(kāi)發(fā)這類(lèi)新藥的能力，且這兩類(lèi)新藥要求做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時(shí)間長(cháng)、風(fēng)險相對較大。
03 怎樣開(kāi)發(fā)出具有臨床優(yōu)勢的改良新藥
開(kāi)發(fā)有臨床價(jià)值的改良型新藥并非易事，需要立項智慧，技術(shù)實(shí)力以及創(chuàng )新思維。
陳洪博士認為，“我們做東西不在于多，在于精，根據一個(gè)產(chǎn)品可以開(kāi)發(fā)出一系列產(chǎn)品。在505(b)(2)立項的時(shí)候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據自己的能力，找準一個(gè)點(diǎn)，做大、做深、做全，從一點(diǎn)做到一條線(xiàn)、一個(gè)面，把細分的領(lǐng)域、細分的技術(shù)、細分的平臺做好做尖就行了。”
立項時(shí)，最重要的是可行性研究，制劑的可行性、臨床的可行性以及法規的可行性?？茖W(xué)性的評估最重要，因為做研發(fā)，不做臨床，科學(xué)性都不行談臨床就是天方夜譚，然后再談醫療可行性、監管可行性、商業(yè)可行性等其他方面。
505(b)(2)申請應包括哪些內容？具體來(lái)講，首先藥品通用名、商品名、規格、劑型、給藥途徑、發(fā)明人、持證商等信息要搞清楚。然后，即使你沒(méi)有安全數據，也要告訴FDA代替的是哪個(gè)藥，是根據哪個(gè)藥改良的。其次是一些專(zhuān)利信息，如何布局專(zhuān)利很重要。再者，可以用BE/BA數據來(lái)做一些支撐。
最后，陳洪博士總結道，“中美法規的出發(fā)點(diǎn)有所不同。中國強調明顯臨床優(yōu)勢：更有效、更安全、更依從。美國強調研發(fā)成本：引用，專(zhuān)利角度，快速上市，藥的生命周期，最大的回報率。”能否抓住發(fā)展機遇，怎么做，還需要行業(yè)人員共同思考與努力。
責任編輯：琉璃
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