在上一篇文章中，我們通過(guò)專(zhuān)利的分析，學(xué)習了藥明ddsu小分子創(chuàng )新藥設計的一些思路（專(zhuān)利分析之小分子藥物設計（藥明康德ddsu篇）），本篇文章根據恒瑞醫藥近幾年的幾篇專(zhuān)利 來(lái)了解和學(xué)習恒瑞小分子創(chuàng )新藥的設計思路和風(fēng)格。重點(diǎn)關(guān)注恒瑞的每一個(gè)候選分子是如何一步步演變而來(lái)。

       恒瑞醫藥，作為國內最 具創(chuàng )新能力的大型制藥企業(yè)之一。自海曲泊帕獲批上市，已上市創(chuàng )新藥數量增至8個(gè)（國內藥企最多）。通過(guò)搜索恒瑞醫藥的一部分專(zhuān)利，筆者覺(jué)得恒瑞的小分子創(chuàng )新藥設計的風(fēng)格特點(diǎn)在于：實(shí)用、簡(jiǎn)單、高效；設計的多么酷炫多么充滿(mǎn)想象力，成不了藥也是枉然。在國內鋪天蓋地的貶低me-too、me-better，鼓吹first-in -class的氛圍之下，做me-too的價(jià)值和難度也被嚴重低估了，國內目前似乎也只有天然產(chǎn)物的改造具有做FIC的希望。正如氟唑帕利的發(fā)明人李心博士所說(shuō)“一個(gè)好的化合物需要反復優(yōu)化結構，精修基團，不斷提高它的活性、選擇性、藥代吸收等，而其毒副作用則需要盡量減少”。一款藥物的最終上市經(jīng)歷了千難萬(wàn)阻，我們應當懷有敬畏之心。

       在此一起來(lái)欣賞幾篇李心博士申請的專(zhuān)利，氟唑帕利的故事大家都知道，用了酰胺電子等排三氮唑、關(guān)環(huán)的策略解決了項目難點(diǎn)；酰胺等排成三氮唑的策略非常常見(jiàn)，但是等排三氮唑關(guān)環(huán)非常巧妙，并且三氮唑中N的不同位置也能對藥物分子和靶蛋白的結合產(chǎn)生重要的影響。

       PART

       0 1.

       在2021年公布的專(zhuān)利中（CN 113004303），提到了一類(lèi)嘧啶并噁嗪類(lèi)三環(huán)衍生物作為ATR激酶抑制劑的用途；恒瑞follow的是AZD-6738，此前2018年的JMC中，阿斯利康分享了從工具化合物AZ20改至臨床化合物AZD-6738的思路，在盡可能保證細胞活性不降低的基礎上，通過(guò)將AZ20中吲哚改成氮雜吲哚、甲砜中的一個(gè)硫氧雙鍵改為硫氮雙鍵；通過(guò)骨架躍遷和電子等排的策略，降低了Clogp、提高了tPSA，最終使化合物的水溶性大大的提高，并且對CYP3A4沒(méi)有抑制作用。苯環(huán)改成吡啶，可以增大極性、提高水溶性，而含有硫氮雙鍵的臨床化合物不多見(jiàn)。接下來(lái)看看恒瑞的改造策略。

       圖1 氟唑帕利和AZD6738的改造策略

       如圖2所示，恒瑞專(zhuān)利中的最優(yōu)分子是1-A或1-B，與AZD-6738不同的是在嗎啉環(huán)和嘧啶環(huán)上關(guān)了一個(gè)含氧6元環(huán)，不知道后續是否做了酰胺環(huán)或含氮的6、7元環(huán)。

       圖2 對AZD-6738的改造思路及部分藥效數據

       通過(guò)構象約束的改造策略，最優(yōu)分子對ATR酶抑制的IC50可以達到4或5 nM；比較有優(yōu)勢的是對ATM酶、DNA?PK酶、PI3K酶和mTOR酶的抑制活性弱，化合物1-A或1-B對ATR酶具有較好的選擇性。溶解度的測試中，表現出合適的溶解度；但是裸鼠的藥代動(dòng)力學(xué)參數的測試中，CL/F = 217 ml/min/kg；清除率明顯太快了。因為專(zhuān)利中沒(méi)有和AZD-6738的參照，不好直接進(jìn)行對比。

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       02.

       在專(zhuān)利WO 2021/121276中，公布了一類(lèi)稠合四環(huán)類(lèi)衍生物作為AKT l/2/3(AKTpan)抑制劑的用途；PI3K信號通路參與及調控多個(gè)致癌基因和抗癌基因的表達，PI3K/AKT信號通路的過(guò)度激活已經(jīng)被證實(shí)與多種癌癥的發(fā)生有關(guān)，開(kāi)發(fā)新的AKT1/2/3 (AKT pan)抑制劑在臨床上具有需求。AKT1/2/3 (AKT pan)抑制劑AZD5363 (AZ)和GDC0068(Roche)在臨床2期取得突破性結果，它們和其他抗癌藥物的聯(lián)用對三陰性乳腺癌、ER+乳腺癌和前列腺癌的治療產(chǎn)生明顯的療效。目前這兩款AKT1/2/3 (AKT1pan)抑制劑AZD5363和GDC0068已經(jīng)成功的推進(jìn)3期臨床階段。

       圖3 AKT1/2/3抑制劑設計思路

       觀(guān)察GDC0068和AZD5363的結構特點(diǎn)，通過(guò)分子雜交的策略將GDC0068的紅色部分和AZD5363的藍色部分接一塊，然后哌嗪環(huán)和吡咯環(huán)形成一個(gè)七元氧環(huán)。該專(zhuān)利中只有酶學(xué)實(shí)驗評價(jià)，結果顯示：其中較長(cháng)保留時(shí)間的異構體物對AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。

       圖4 AKT1/AKT2/AKT3酶學(xué)實(shí)驗評價(jià)

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       03.

       以上兩個(gè)例子中均采用了嗎啉或哌嗪與下方鄰位的嘧啶或吡咯關(guān)一個(gè)含氧的6、7元環(huán)，這個(gè)思路似乎和前段時(shí)間火熱的KRAS抑制劑改造中（“窺探”各大名企的KRAS G12C專(zhuān)利：萬(wàn)變不離其宗，需謹防撞車(chē)），AZ的策略非常類(lèi)似，都是通過(guò)哌嗪或嗎啉環(huán)與鄰位環(huán)成一個(gè)帶氧的大環(huán)。

       在恒瑞的另一篇ATR抑制劑的專(zhuān)利（CN 113135942 A）中，可能的最優(yōu)化合物3是由AZD-6738骨架躍遷、電子等排、關(guān)環(huán)得到的，化合物3對ATR酶抑制的IC50為9 nM，選擇性也沒(méi)問(wèn)題，但是裸鼠的PK數據沒(méi)有透露，不知道是否解決了清除過(guò)快的問(wèn)題，溶解度和對CYP3A4的抑制又是什么結果；在2021年最新申請的ATR抑制劑的專(zhuān)利（WO 2021/143821 Al）中，換了一個(gè)方向關(guān)環(huán)，得到可能的最優(yōu)化合物1-A或1-B或化合物2或化合物3，這幾個(gè)化合物各有優(yōu)勢：化合物3的活性最好，化合物2的清除最慢，化合物1-A或1-B又具有更優(yōu)的選擇性，也許會(huì )對化合物2繼續改造。

       圖5 專(zhuān)利CN 113135942 A的公開(kāi)數據

       圖6 專(zhuān)利WO 2021/143821 Al公開(kāi)的數據

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       0 4.

       以上討論了幾篇恒瑞醫藥近幾年申請的專(zhuān)利，不由的感慨做藥的艱辛，設計分子就好比盲人摸象，看到成功的結果，紙上談兵固然簡(jiǎn)單。具體操作起來(lái)，面對的問(wèn)題和困難數不勝數。

       恒瑞擁有強大的平臺優(yōu)勢：設計分子基本不需要考慮合成難度，有一大堆中科院、985高校的博士生在打通合成路線(xiàn)，項目經(jīng)理的招聘條件起步也是985高校博士，還有很多就不一一列舉了，這種奢侈讓很多企業(yè)羨慕。當然，恒瑞的項目非常多，管線(xiàn)豐富，基層員工得到鍛煉的機會(huì )也非常多，藥明的愿景是“讓天下沒(méi)有難做的藥，沒(méi)有難治的病”，恒瑞雖然沒(méi)有這么響亮的口號，但是恒瑞基層醫藥人的勤奮、努力、堅持、樂(lè )觀(guān)都曾經(jīng)深深的感染了筆者，也許你今天參與、管理的項目，明天就進(jìn)臨床，后天就上市了。

       期待恒瑞重回巔峰。

       參考文獻：

       （1） 李心，陳陽(yáng)，賀峰，陶偉康等；嘧啶并噁嗪類(lèi)三環(huán)衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用；CN 113004303 A。

       （2） 李心，董平，付紀強，賀峰等；稠合四環(huán)類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用；WO 2021/121276 Al。

       （3） 李心，楊芳，馮斌強，賀峰，陶維康；稠合嘧啶類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用；CN 113135942 A。

       （4） 李心，曾長(cháng)根，賀峰，陶維康；稠合雜芳基類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用；WO 2021/143821 Al。

       （5） Philip J. Jewsbury；Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent；J. Med. Chem. 2018, 61, 9889?9907。