43歲的京東副總裁蔡磊抗擊漸凍癥的故事日前引熱議，據錢(qián)江晚報報道，2019年初，京東集團副總裁蔡磊發(fā)現自己左臂持續不明原因肉跳，時(shí)間長(cháng)達幾個(gè)月之久，經(jīng)過(guò)大半年輾轉了幾家大醫院之后，最終確診為漸凍癥。

       蔡磊，這位43歲的企業(yè)高管在確診漸凍癥后改變了自己的人生走向：研制ALS新藥。除了目前建立的全球民間體量最 大的單體數據庫，他還建立了一個(gè)規模數億元的基金，攜手推動(dòng)六七條藥物管線(xiàn)的研發(fā)，建立起一個(gè)規模頗大的動(dòng)物實(shí)驗基地。對于他而言，這既是自救，也是救人。

       PART

       0 1.

       走進(jìn)漸凍癥

       “漸凍癥就像一支點(diǎn)燃的蠟燭:它會(huì )融化你的神經(jīng)，讓你的身體變成一堆蠟。你站不住。你坐不直。到最后，如果你還活著(zhù)，你的靈魂，完全清醒，被囚禁在一個(gè)軟殼里。就像科幻電影里的情節一樣，這個(gè)人凍結在自己的身體里。”這是美國作家米奇·阿爾博姆(Mitch Albom)對布蘭迪斯大學(xué)社會(huì )學(xué)教授莫里·施瓦茨(Morrie Schwartz)說(shuō)的一段鼓舞人心的話(huà)，莫里·施瓦茨被診斷出患有肌萎縮性側索硬化癥(ALS)并死于這種疾病。在他的回憶錄中，感人地講述了莫里與肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)斗爭的故事。

       漸凍癥也叫肌萎縮性側索硬化癥(ALS)，是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動(dòng)神經(jīng)元的漸進(jìn)性死亡，并在數年內致死性癱瘓。1941年著(zhù)名棒球傳奇人物盧·格里克（ Lou Gehrig）死于A(yíng)LS，讓這種疾病在美國家喻戶(hù)曉。而著(zhù)名物理學(xué)家霍金曾在21歲患上這個(gè)疾病，全身癱瘓，不能言語(yǔ)，手部只有三根手指可以活動(dòng)，最終于2018年3月14日去世。

       ALS的描述最早可以追溯到1824年的查爾斯·貝爾，而ALS癥狀和病理生理學(xué)之間的聯(lián)系是由Jean - Martin Charcot在1869年首次提到的。從那時(shí)起，在遺傳性ALS(稱(chēng)為家族性ALS)中發(fā)現了幾個(gè)致病基因約占總患病人數的10%，剩下的90%的病例具有隨機性。

       ALS可導致球部、四肢、軀干、胸部、腹部肌肉逐漸無(wú)力并萎縮，從而影響運動(dòng)、交流、吞咽和呼吸功能，最終致死。家族性患者平均發(fā)病年齡為58～63歲；其余90％的散發(fā)性患者，平均發(fā)病年齡為43～52歲。

       迄今為止，ALS的發(fā)病機制尚不清楚，可能是興奮性氨基酸**、氧化應激損傷、線(xiàn)粒體異常、基因突變、蛋白質(zhì)失穩和神經(jīng)營(yíng)養因子缺乏等。

       人們也做了很多努力來(lái)尋找一種治療策略，但都沒(méi)有成功。此前有研究稱(chēng)環(huán)境因素、頭部創(chuàng )傷、足球運動(dòng)員具有比較高的患病風(fēng)險，但都無(wú)法證實(shí)，迄今為止，唯一確定的漸凍癥危險因素是年齡較大、男性和有漸凍癥家族史。

       PART

       0 2.

       FDA獲批的兩款藥物均只能延緩ALS進(jìn)程

       利魯唑于1995年獲得食品和藥物管理局(FDA)的批準，是第一個(gè)用于治療ALS的藥物，在1998年，EI Escorial標準被制定為臨床研究中ALS患者的分類(lèi)標準，隨后，1999年，修訂后的ALS功能評定量表(AFRS‐R)被公布，并成為開(kāi)展ALS臨床試驗的金標準。幾十年后，三菱田部制藥開(kāi)發(fā)的另一種名為依達拉奉(edaravone)的藥物獲在2017年5月5日獲得FDA批準上市，它被證明在早期疾病階段可有效阻止ALS進(jìn)展。筆者簡(jiǎn)單介紹一下這兩種藥物。

       利魯唑：這是一種谷氨酸抑制劑，它通過(guò)抑制相關(guān)通路達到降低神經(jīng)元興奮作用。利魯唑作為臨床治療ALS最主要的藥物是通過(guò)兩個(gè)隨機對照試驗確定的——

       第一個(gè)試驗是1994年隨機選取155例來(lái)自法國和比利時(shí)的ALS患者，通過(guò)利魯唑治療或者安慰劑治療，隨訪(fǎng)14個(gè)月后發(fā)現利魯唑治療患者生存時(shí)間延長(cháng)接近3個(gè)月。

       第二個(gè)試驗隨機選取來(lái)自北美和歐洲的959例ALS患者，每組分別接受不同劑量的利魯唑或安慰劑治療，試驗結果顯示接受利魯唑治療的患者生存率明顯提高，同時(shí)發(fā)現100 mg為最 佳劑量，可有效延緩早期癥狀的發(fā)生，但是對ALS晚期并沒(méi)有顯著(zhù)效果。但是Fang對959例ALS患者的試驗數據分析顯示，利魯唑以劑量依賴(lài)性的方式延長(cháng)了ALS最后階段(第4階段)的生存期，沒(méi)有明顯延長(cháng)2期或3期生存期，且無(wú)法確定第1階段是否有影響。

       依拉奉達：依拉奉達(edaravone)是一種過(guò)氧化氫和過(guò)氧化亞硝酸鹽的自由基清除劑。最早在日本用于急性中風(fēng)治療，于2015年獲得治療ALS許可，2017獲批上市。

       這項批準是基于一項Ⅱ期開(kāi)放標簽臨床試驗和兩項Ⅲ期安慰劑對照臨床試驗。在2011年至2014年篩選了137例患者進(jìn)行臨床試驗，最終驗證了依拉奉達的安全性及對于A(yíng)Ls Ⅲ期的有效性。研究者考慮氧化應激反應可能是依拉奉達發(fā)揮作用的機制，因此不一定適用于所有ALS患者。在此之前依拉奉達的效果驗證都處于動(dòng)物模型實(shí)驗。Ito等給SODl小鼠腹腔注射依拉奉達后有效延緩神經(jīng)元退行性改變。同時(shí)在wobbler小鼠和轉基因大鼠中都得到了證明。

       圖1 利魯唑和依拉奉達對比

       (圖1中，兩種藥物的價(jià)格是進(jìn)醫保前的定價(jià)，目前利魯唑進(jìn)了門(mén)診特殊病種待遇，利達拉奉右莰醇進(jìn)了國談。利魯唑一盒28粒，每天一粒，進(jìn)口利魯唑3550一盒，門(mén)特報銷(xiāo)2000-4000；利達拉奉右莰醇注射液進(jìn)醫保后48.8每支，一個(gè)月用量150支。)

       上圖是兩個(gè)被FDA批準用于治療ALS的藥物進(jìn)行對比，目前依拉奉達應用于臨床的給藥形式主要是靜脈注射，不能口服給藥，且價(jià)格昂貴，因臨床推廣有一定局限性，依拉奉達目前用于治療輕癥的ALS。

       從兩個(gè)藥的主要研究終點(diǎn)看，對于漸凍癥都只能延緩病情，目前無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗或是臨床試驗都沒(méi)有一種完全治愈的方法。一方面可能由于A(yíng)LS前期癥狀不明顯，患者大多數都是在出現明顯臨床癥狀后才選擇就醫治療，因此該病缺乏早期階段的治療；另外一方面，對于A(yíng)LS的病因及臨床分型不明確，目前缺乏有針對的特異性治療，因此有些病例治療效果并不明顯，所有治療僅僅只能不同程度緩解病情發(fā)展。

       針對于上述提到的發(fā)病機制，目前也有不少藥物處于臨床研究階段，例如2021年10月17日Biogen公司公布了Tofersen（anti-SOD1-mRNA,ASO）的3期臨床試驗的主要臨床數據，這是一種RNA療法，根據Biogen在17號公布的3期VALOR研究數據顯示該品種未達到主要臨床終點(diǎn)，雖然ALSFRS-R這個(gè)主要臨床終點(diǎn)的數據沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢，次要終點(diǎn)還是有效果，似乎越早治療效果越好。

       在利魯唑獲得批準后，有60多種藥物被用于A(yíng)LS治療，包括谷氨酸抑制劑、抗炎制劑、抗氧化制劑、神經(jīng)保護制劑、神經(jīng)營(yíng)養劑和集落刺激因子抑制劑等，但均未取得成功。這也說(shuō)明漸凍癥這種疾病存在非常大的未滿(mǎn)足的臨床需求。根據2019年的臨床診療指南，除了利魯唑和依達拉奉的藥物治療，臨床上也常使用維生素治療、營(yíng)養管理、呼吸支持、綜合治療等。

       ALS 患病率和發(fā)病率低，異質(zhì)性大，病理機制不明，且發(fā)病隱匿，進(jìn)展迅速，開(kāi)發(fā)ALS治療藥物成為神經(jīng)系統藥物研發(fā)中一大難點(diǎn)。近年基因技術(shù)和干細胞技術(shù)的迅速發(fā)展推動(dòng)了ALS病因病理的研究進(jìn)展，為藥物研發(fā)提供了更多新的潛在靶點(diǎn)。期待治愈ALS的藥物能夠早日發(fā)現，為患者帶來(lái)福音。

       參考文獻：

       1，Manoj Kumar Jaiswal,Riluzole and edaravone: A tale of two amyotrophic lateral sclerosis drugs;Med Res Rev. 2018;1-16.

       2，Antonio Greco MD et al.Amyotrophic Lateral Sclerosis: Autoimmune Pathogenic Mechanisms, Clinical Features, and Therapeutic Perspectives; IMAJ 2019; 21: 438–443.

       3，賀韻涵，王 強等；肌萎縮側索硬化癥治療的研究進(jìn)展；現代中西醫結合雜志Modern Journal of Integrated Traditional chinese and western Medicine 2020 Feb，29(6)。

       4，李栩琳，楊婉琪等；肌萎縮側索硬化癥治療藥物研發(fā)進(jìn)展；中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志2018年3月第32卷第3期。

       5，Claudisirann藥藥公眾號：Biogen臨床失敗的ALS是個(gè)什么疾??？