偏頭痛是最常見(jiàn)的致殘性原發(fā)性頭痛，臨床表現為反復發(fā)作的中重度頭痛，多發(fā)生于偏側部頭痛，常為搏動(dòng)性，可伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀。中國偏頭痛年患病率為9.3%，女性與男性之比約為2:1。

       美國FDA在2021年9月先后批準了dihydroergotamine甲磺酸鹽鼻噴霧劑（商品名：Trudhesa）與atogepant 膠囊劑(商品名：Qulipta)兩種新型抗偏頭痛藥物。Zobdeh F等人[1]對抗偏頭痛藥物的類(lèi)別、作用機制等進(jìn)行了綜述，本文即以之為基礎，分析了新型抗偏頭痛藥物的最新研發(fā)、專(zhuān)利與市場(chǎng)。

       PART

       0 1.

       降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抑制劑類(lèi)單克隆抗體

       1.1 Eptinezumab注射液

       1.1.1 簡(jiǎn)介

       本品是最早由Alder公司開(kāi)發(fā)的一種CGRP抑制劑類(lèi)單克隆抗體，而靈北制藥于2019年10月通過(guò)收購的方式獲得本品的開(kāi)發(fā)權，并由其啟動(dòng)各國/地區的行政申報工作。

       本品于2020年2月獲FDA批準（商品名：VYEPTI，持證商為靈北制藥）每三個(gè)月靜脈輸液一次用于偏頭痛的預防性治療，主要的不良反應為鼻咽炎與過(guò)敏反應。

       靈北制藥已取得了本品在中國開(kāi)展中國臨床試驗許可，并已經(jīng)完成一項中國1期安全性與耐受性試驗，另兩項中國3期臨床試驗尚在招募中。雖然本品尚未獲EMA批準，但英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所（NICE）正在制訂本品用于預防偏頭痛的指南。

       1.1.2 最新的報道

       Michael J Marmura等人[2]對Eptinezumab的一項3期、雙盲、安慰劑對照的PROMISE-2 研究 (NCT02974153)進(jìn)行的事后分析發(fā)現，431名慢性偏頭痛患者與1072名藥物過(guò)量性頭痛患者采用eptinezumab 100 mg、eptinezumab 300 mg與安慰劑分別治療24周，各組受試者的每月急性偏頭痛用藥量依次較基線(xiàn)下降49%、49%與29%。Eptinezumab治療組各類(lèi)藥物用藥量下降率也在數值上高于安慰劑。Eptinezumab兩個(gè)劑量組每個(gè)月低于藥物過(guò)量性頭痛閾值的受試者以及頭痛與偏頭痛發(fā)生率低于慢性偏頭痛閾值的受試者所占比例均在數值高于安慰劑。Eptinezumab治療組與安慰劑對照組不再接受會(huì )見(jiàn)且低于藥物過(guò)量偏頭痛/慢性偏頭痛閾值的患者所占比例分別為29.0% (58/200)與6.3% (6/96)。

       1.1.3 原研核心專(zhuān)利

       Eptinezumab的Cortallis報告指出，根據Alder公司2015年發(fā)布的公告，Eptinezumab專(zhuān)利的有效期截至2032年。

       1.1.4 已有市場(chǎng)規模

       由于本品尚未獲得美國以外國家或地區的批準，故已有市場(chǎng)規模相 對較小。根據IMS數據庫的數據，本品2020年全球銷(xiāo)售額（僅美國）為0.11億美元。另?yè)`北制藥的半年報信息，本品2021年上半年的銷(xiāo)售額約為0.3億美元。

       1.2 Galcanezumab注射液

       1.2.1 簡(jiǎn)介

       Galcanezumab是由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的一種CGRP抑制劑類(lèi)單克隆抗體，先后于2018年9月與11月獲FDA與EMA批準（商品名為EMGALITY）每月皮下注射一次用于偏頭痛的預防性治療與發(fā)作性叢集性頭痛的治療。

       禮來(lái)公司已經(jīng)完成本品的一項中國1期安全性、耐受性試驗，另一項中國3期臨床試驗尚在招募中。

       此外，本品已獲NICE推薦用于預防偏頭痛。

       1.2.2 最新的報道

       一項3b期 CONQUER試驗（NCT03559257）中，18~75歲采用既往預防性藥物干預失敗的發(fā)作性或慢性偏頭痛患者隨機分組后分別采用galcanezumab (120 mg/月，負荷劑量為240 mg，n = 232)或安慰劑(n = 230)雙盲治療3個(gè)月，而后進(jìn)入為期3個(gè)月開(kāi)放標簽擴展期治療(120 mg/月 galcanezumab)。Uwe Reuter等人[3]報道稱(chēng)，整體受試人群、發(fā)作性偏頭痛人群與慢性偏頭痛人群雙盲治療期與開(kāi)放標簽治療期結束時(shí)的每月偏頭痛天數平均變化值如下表所示。

       Leslie Citrome等人[4]以實(shí)現特定有效率的需要治療人數（NNT）和需要傷害人數（NNH）以及有助或有害的可能性（LHH）為指標，以4項3期隨機化、對照試驗為基礎，考察了galcanezumab治療發(fā)作性或慢性偏頭痛的風(fēng)險效益特征。結果發(fā)現，galcanezumab 120 mg的雙盲治療期間，實(shí)現每月頭痛天數較基線(xiàn)下降率≥30%與≥50%的NNT值在4~10之間，而下降率≥75%的NNT在5~23之間。NNH在93~1000之間，而LHH在18.6~104.6之間?；诖?，作者認為，與安慰劑相比，galcanezumab 120 mg具有良好的風(fēng)險效益特征。

       1.2.3 現有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據庫的數據，2018年~2020年本品的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.17美元、4.7億美元與8.86億美元，增長(cháng)勢頭強勁。

       另?yè)﨨ICE的數據，galcanezumab 120mg注射劑的定價(jià)為450英鎊/劑。

       1.3 Erenumab注射液

       1.3.1 簡(jiǎn)介

       Erenumab是由Amgen公司與諾華公司合作開(kāi)發(fā)的一種CGRP抑制劑類(lèi)單克隆抗體，已先后于2018年5月與2018年7月分別獲FDA與EMA批準（商品名AIMOVIG）每月皮下注射一次用于偏頭痛的預防性治療。

       諾華公司已經(jīng)完成了本品的一項中國1期藥代動(dòng)力學(xué)研究，另兩項中國3期臨床試驗尚在受試者招募中。

       本品也已經(jīng)獲得NICE推薦用于預防偏頭痛。

       1.3.2 最新的報道

       一項登記號為NCT03812224的3期、隨機化、雙盲的安慰劑對照試驗考察了erenumab 70 mg 在有/無(wú)既往預防性治療失敗(分別為"failed-yes" 與"failed-no"亞組)與同時(shí)采用/未采用預防性治療(分別為"concomitant preventive-yes" and "concomitant preventive-no"亞組)的日本偏頭痛患者中的有效性與安全性 (分別為"failed-yes" 與"failed-no"亞組)。Koichi Hirata等人[5]對該試驗進(jìn)行的亞組分析結果發(fā)現，以第4~6個(gè)月每月偏頭痛天數相 對于基線(xiàn)的減少值為主要結局指標，Erenumab 70 mg對各亞組的有效性均優(yōu)于安慰劑對照組，結果如下表所示。

       1.3.3 原研核心專(zhuān)利

       CN102348722B保護了包括Erenumab在內的特異性結合人CGRP受體的分離的抗體或其抗原結合片段，有效期截至2029年12月。

       1.3.4 已有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據庫，2018年~2020年本品的歷年銷(xiāo)售額依次為2.9億、10億與12.0億美元，增長(cháng)勢頭強勁。

       另?yè)﨨ICE數據，本品70mg或140mg注射液的價(jià)格為386.50英鎊/劑。

       1.4 Fremanezumab注射液

       1.4.1 簡(jiǎn)介

       Fremanezumab是由Teva公司開(kāi)發(fā)的CGRP抑制劑類(lèi)單克隆抗體，先后于2018年9月與2019年3月分別獲FDA與EMA批準（商品名為AJOVY）每月或每三月皮下注射一次用于偏頭痛的預防性治療。

       梯瓦公司已經(jīng)獲準在中國開(kāi)展本品的臨床試驗，但尚無(wú)臨床試驗的公示信息。

       Fremanezumab已經(jīng)獲NICE推薦用于預防偏頭痛。

       1.4.2 最新的文獻報道

       一項隨機化、雙盲、安慰劑對照的3b期臨床試驗中（NCT03308968），既往2~4類(lèi)偏頭痛預防性治療效果欠佳的慢性或發(fā)作性偏頭痛患者隨機分組后分別接受fremanezumab (每季度一次或每月一次)或安慰劑治療12周。Ladislav Pazdera等人[6]對根據既往預防性治療藥物種類(lèi)而劃分的亞組人群進(jìn)行的分析結果發(fā)現，即使對于既往4種預防治療效果欠佳的患者而言，fremanezumab的改善效果也顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑，主要結果如下表所示。

       各P值均<0.05。

       1.4.3 原研核心專(zhuān)利

       CN101309704B保護了包括Fremanezumab在內的抗CGRP拮抗劑抗體。

       1.4.4 已有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據，2018年~2020年本品的歷年全球銷(xiāo)售額依次為0.31億、3.0億與3.8億美元，市場(chǎng)規模與增長(cháng)勢頭不及Erenumab與Galcanezumab。

       另?yè)﨨ICE數據，本品225mg與675mg注射液的價(jià)格分別為450.00英鎊與1,350英鎊。

       PART

       0 2.

       小分子CGRP抑制劑

       2.1 Atogepant片

       2.1.1 簡(jiǎn)介

       Atogepant是由Allergan公司（已被艾伯維公司收購）開(kāi)發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于2021年9月28日（商品名為QULIPTA）獲FDA批準每天口服一次用于治療發(fā)作性偏頭痛。

       Allergan公司在中國開(kāi)展的本品一項1期與兩項3期臨床試驗均在受試者招募中。

       2.1.2 最新的報道

       一項雙盲、3期A(yíng)DVANCE試驗（NCT03777059.）中，每月偏頭痛4~14天的患者隨機分組后分別接受atogepant 10 mg、30 mg、60 mg或安慰劑口服qd治療，均連續治療12周。Todd J Schwedt等人[7]以每月偏頭痛天數相 對于基線(xiàn)的變化值考察了atogepant用于偏頭痛預防性治療時(shí)有效性的時(shí)間歷程，主要結果如下表所示。

       2.1.3 原研核心專(zhuān)利

       CN101448821B保護了包括Atogepant在內的羧酰胺螺內酰胺類(lèi)CGRP抑制劑，有效期截至2025年9月。

       2.1.4 市場(chǎng)規模

       由于本品于今年9月獲FDA批準是其全球范圍內的首次獲批，因此目前暫無(wú)市場(chǎng)信息。

       2.2 Ubrogepant片

       2.2.1 簡(jiǎn)介

       Ubrogepant是由Allergan公司開(kāi)發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于于2019年12月23日獲FDA批準（商品名：UBRELVY）按需口服用于有無(wú)先兆的偏頭痛的急性治療。

       本品尚未獲EMA批準，也尚未啟動(dòng)在中國的注冊申請。

       2.2.2 最新的報道

       Susan Hutchinson等人[8]基于兩項多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗（ACHIEVE Ⅰ與Ⅱ，NCT登記號分別為NCT02828020與NCT02867709.）的數據，考察了ubrogepant用于不同心血管疾病風(fēng)險類(lèi)別患者的偏頭痛急性治療的安全性與有效性，結果發(fā)現心血管疾病風(fēng)險類(lèi)別對ubrogepant的安全性與有效性均無(wú)顯著(zhù)的影響。

       2.2.3 原研核心專(zhuān)利分析

       CN103328478B保護了包括ubrogepant在內的哌 啶酮羧酰胺氮雜茚滿(mǎn)酮CGRP受體抑制劑。

       2.2.4 現有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據庫，本品的2020年全球銷(xiāo)售額為4.5億美元。

       作為口服制劑，本品在上市后第二年就取得上述銷(xiāo)售額，可以認為是相當不錯的市場(chǎng)表現。

       2.3 Vazegepant鼻噴劑/膠囊

       2.3.1 簡(jiǎn)介

       Vazegepant是由Biohaven Biopharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，根據該公司的Pipeline信息， Vazegepant鼻噴霧劑與膠囊劑均處于3期臨床試驗階段。

       2.3.2 最新的報道

       未在PUBMED數據庫中檢索到與Vazegepant有關(guān)的臨床試驗信息，Biohaven Biopharmaceuticals公司的公告稱(chēng)，Vazegepant是目前首 個(gè)與唯的處于晚期臨床試驗階段的鼻腔給藥的CGRP拮抗劑。

       2.3.3 原研核心專(zhuān)利信息

       CN102834388B保護了Vazegepant，有效期截至2031年3月。

       2.4 Rimegepant硫酸鹽口服崩解片

       2.4.1 簡(jiǎn)介

       本品是BIOHAVEN開(kāi)發(fā)的一種小分子CGRP抑制劑，已于2020年2月27日獲FDA批準（商品名NURTEC ODT）按需口服用于有無(wú)先兆的偏頭痛的急性治療或每隔一天口服一次用于發(fā)作性偏頭痛的預防性治療。

       本品尚未獲得EMA或英國MHRA批準，而NICE正在制訂本品用于預防偏頭痛的指南。

       本品已經(jīng)完成了一項在中國開(kāi)展的1期臨床試驗，另有兩項3期臨床試驗尚在招募受試者。

       2.4.2 最新的文獻報道

       Karissa Johnston等人[9]對涉及rimegepant、ubrogepant與lasmiditan的一項隨機對照試驗進(jìn)行的薈萃分析結果發(fā)現，lasmiditan 200 mg的有效性最高，rimegepant的有效性不及低劑量的lasmiditan與所有劑量的ubrogepant。然而，lasmiditan 200 mg與高發(fā)病率的不良反應（尤其是失眠、眩暈）相關(guān)。

       2.4.3 原研核心專(zhuān)利

       CN102656159B保護了Rimegepant，有效期截至2031年 3月。

       2.4.4 已有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據庫，本品的2020年全球銷(xiāo)售額為2.7億美元，對于口服制劑，該銷(xiāo)售額屬于差強人意的市場(chǎng)表現。

       PART

       0 3.

       5-HT1F受體激動(dòng)劑

       3.1 琥珀酸Lasmiditan片

       3.1.1 簡(jiǎn)介

       是由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的一種5-HT1F受體激動(dòng)劑，已于2019年10月11日獲FDA批準（商品名）按需口服用于有無(wú)先兆的偏頭痛的急性治療。

       本品尚未獲EMA或英國MHRA的批準，但NICE正在制訂本品用于治療急性偏頭痛的指南。

       禮來(lái)公司已經(jīng)完成了本品的 一項中國1期臨床試驗與一項中國3期臨床試驗，但尚未啟動(dòng)上市申請。

       3.1.2 最新的文獻報告

       Uwe Reuter等人[10]對3期隨機化、安慰劑對照的雙盲研究進(jìn)行的亞組分析結果發(fā)現，在曲普坦類(lèi)藥物治療效果欠佳的患者而言，就治療后1小時(shí)的疼痛消失率而言，lasmiditan 200mg與100mg的效果均優(yōu)于安慰劑對照。

       3.1.3 原研核心專(zhuān)利

       CN100352817C保護了包括Lasmiditan在內的吡啶?；拎ゎ?lèi)5-HT1F受體激動(dòng)劑，有效期截至2023年3月。

       CN110291079A請求保護Lasmiditan半琥珀酸鹽二水合物晶型，該專(zhuān)利申請尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，若授權，有效期截至2037年12月。

       3.1.4 現有市場(chǎng)規模

       根據IMS數據，本品的2020年全球銷(xiāo)售額為0.17億美元，其市場(chǎng)表現遠不及同期上市的小分子口服CGRP抑制劑。

       雖然偏頭痛的患病率高，然而隨著(zhù)曾經(jīng)主導偏頭痛治療的曲普坦類(lèi)藥物的核心專(zhuān)利陸續到期，偏頭痛治療藥物市場(chǎng)近年來(lái)持續萎縮。

       近年FDA批準的偏頭痛新藥以CGRP為主，又包括口服小分子與大分子單抗，部分藥品上市后市場(chǎng)表現搶眼，比如部分單抗已經(jīng)或即將實(shí)現重磅炸 彈級的銷(xiāo)售額，將有望推動(dòng)偏頭痛市場(chǎng)的增長(cháng)。

       就核心專(zhuān)利而言，近年批準或處于晚期研發(fā)階段的偏頭痛新藥大都有長(cháng)期的專(zhuān)利保護，壁壘較高。當然，由于筆者精力與能力的限制，特別是大分子專(zhuān)利檢索較難，本文所列的專(zhuān)利主要集中于核心專(zhuān)利，外周專(zhuān)利尚需要進(jìn)一步補充。

       參考文獻：

       1,Zobdeh F et al. Pharmacological treatment of migraine: Drug classes, mechanisms of action, clinical trials and new treatments. Br J Pharmacol. 2021 Aug 11. doi: 10.1111/bph.15657. Online ahead of print.

       2,Michael J Marmura et al. Preventive migraine treatment with eptinezumab reduced acute headache medication and headache