11月5日，百濟神州發(fā)布三季報，第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實(shí)現7700萬(wàn)美元銷(xiāo)售額，約4.9億元人民幣，同比增長(cháng)54%。業(yè)績(jì)的大幅增長(cháng)源于醫保報銷(xiāo)范圍的擴大帶來(lái)的新增患者需求、進(jìn)一步擴大的銷(xiāo)售團隊以及藥品進(jìn)院數量的增加。

       毫無(wú)疑問(wèn)，替雷利珠單抗是醫保談判的贏(yíng)家。2020年底，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼納入醫保，引發(fā)行業(yè)劇變。在醫保的影響下，部分PD-1抑制劑銷(xiāo)售額快速提升，包括信迪利單抗和替雷利珠單抗，然而，也有一些PD-1抑制劑的表現不盡預期。其中，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗以降價(jià)85%的代價(jià)，卻換來(lái)了中報披露銷(xiāo)量的環(huán)比下滑。未來(lái)，國內PD-1抑制劑的競爭愈發(fā)激烈，2021年康方生物的派安普利單抗和譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價(jià)入局引發(fā)行業(yè)恐慌，有觀(guān)點(diǎn)認為新上市產(chǎn)品的低定價(jià)策略或將影響本次醫保談判測算。

       未來(lái)，國內PD-1抑制劑路在何方，本文將一探究竟。

       1、警惕醫保的放量陷阱

       醫保和藥物最直接的關(guān)系是“以量換價(jià)”，但醫保與藥物放量的關(guān)系幾何？總體來(lái)看，創(chuàng )新藥納入醫保后，藥品銷(xiāo)量的提升遠超降價(jià)的幅度。根據《中國醫保藥品管理改革進(jìn)展與成效藍皮書(shū)》，在2020年新冠肺炎疫情發(fā)生后，在全藥用量大幅下降的情況下，2019年新增談判藥品用量增長(cháng)率依舊呈顯著(zhù)增長(cháng)趨勢，2020Q3和Q4用量同比增長(cháng)率 657.6%、786.8%。2020年新增談判藥品在 2021年 3月 1日正式實(shí)施，當季度用量同比增長(cháng)率即達到 55%。

       但是，并非所有藥物納入醫保后均通過(guò)“以量換價(jià)”實(shí)現了銷(xiāo)售額的大幅提升，部分藥物納入醫保后，銷(xiāo)售額不增反降。一方面在于先前市場(chǎng)份額較大，納入醫保后空間有限；二是競爭對手亦納入醫保，激烈的競爭削弱了醫保的放量?jì)?yōu)勢?？偟膩?lái)說(shuō)，無(wú)論是醫保抑或帶量采購，量的提升并不一定導致銷(xiāo)售額的提升，歸根結底，“量”和“價(jià)”此消彼長(cháng)的關(guān)系更值得關(guān)注和研究。

       英夫利昔單抗（類(lèi)克）是一款特異性阻斷腫瘤壞死因子（TNF-α）的人鼠嵌合型單克隆抗體，由強生公司研發(fā)，2006年獲CFDA批準上市。由于英夫利昔單抗在國內上市時(shí)間較早，遠早于阿達木單抗（2010年）和依那西普（2010年），憑借先發(fā)優(yōu)勢和較廣的適應癥快速搶占市場(chǎng)。2018年，類(lèi)克在國內市場(chǎng)樣本醫院的峰值銷(xiāo)售額達1.85億元，而同年阿達木單抗在國內市場(chǎng)樣本醫院的銷(xiāo)售額僅1968萬(wàn)元，前者是后者的十倍。

       近年來(lái)，一批高價(jià)藥品均通過(guò)談判納入醫保，類(lèi)克亦不例外。2019年底，類(lèi)克降價(jià)66.8%納入醫保，價(jià)格由6047元降至2007元。同年，阿達木單抗亦以降價(jià)83.02%的代價(jià)納入醫保。但二者納入醫保后，銷(xiāo)售額走勢卻呈現出截然不同的趨勢。由于類(lèi)克原本市場(chǎng)份額較大，納入醫保后市場(chǎng)空間的提升無(wú)法彌補價(jià)格的下跌，最終導致銷(xiāo)售出現下滑。而阿達木單抗盡管降幅更劇烈，但由于先前份額較低，得益于醫保的以量換價(jià)，最終實(shí)現了國內銷(xiāo)售額的大幅提升。

       從英夫利昔單抗和阿達木單抗納入醫保后銷(xiāo)售額截然不同的走勢來(lái)看，醫?？芍^是一把雙刃劍。盡管納入醫保對于藥品的放量往往可產(chǎn)生較為積極的影響，但以量換價(jià)的前提一方面在于藥物市場(chǎng)份額相 對較小，即量的提升可彌補價(jià)的下跌；另一方面，競爭格局相 對溫和，短時(shí)間內不會(huì )出現大量的競爭者。

       圖：阿達木單抗和英夫利昔單抗國內樣本醫院銷(xiāo)售額（萬(wàn)元）

       數據來(lái)源：Wind醫藥庫

       2、2021年國產(chǎn)PD-1抑制劑的市場(chǎng)表現

       2020年底，四款國產(chǎn)PD-1均納入醫保談判，并于今年3月開(kāi)始執行醫保談判價(jià)格，其中，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗降幅最 大，達85%。

       醫保對四款PD-1的效果究竟幾何？在三季報披露之際，回頭看2021年的銷(xiāo)量，可謂幾家歡喜幾家愁。信迪利單抗和替雷利珠單抗銷(xiāo)售額保持快速提升，而特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗盡管未披露具體的銷(xiāo)售數據，但恒瑞醫藥在中報表示卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售收入環(huán)比出現負增長(cháng)。逐步內卷的問(wèn)題令人恐慌，尤其是當替雷利珠單抗和信迪利單抗于2021年相繼獲批一線(xiàn)非小細胞肺癌適應癥，今年年底納入醫保后或加劇對卡瑞利珠單抗的沖擊。

       信迪利單抗：2021年上半年，信迪利單抗先后獲批用于一線(xiàn)非鱗狀非小細胞肺癌、一線(xiàn)鱗狀非小細胞肺癌和一線(xiàn)肝癌三項適應癥。隨著(zhù)適應癥的逐步拓寬，信迪利單抗快速放量，H1實(shí)現銷(xiāo)售額13.9億元，Q3銷(xiāo)售額達8億元，已超過(guò)2020年全年的銷(xiāo)售額。

       替雷利珠單抗：根據百濟神州半年報，替雷利珠單抗實(shí)現收入1.23億美元，約8億元人民幣。第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實(shí)現銷(xiāo)售額7700萬(wàn)美元，約4.9億元人民幣，同比增長(cháng)54%。

       特瑞普利單抗：2021年2月，公司與阿斯利康達成商業(yè)化合作，授予特瑞普利單抗在中國大陸地區獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應癥的獨家推廣權，以及所有獲批適應癥在非核心城市區域的獨家推廣權。但君實(shí)生物并未披露特瑞普利單抗2021年的銷(xiāo)售數據。

       卡瑞利珠單抗：根據恒瑞醫藥的半年報，公司披露卡瑞利珠單抗自2021年3月1日開(kāi)始執行醫保談判價(jià)格，降幅達85%，疊加產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫保執行時(shí)間不一等諸多問(wèn)題，卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售收入環(huán)比出現負增長(cháng)。

       表：四款國產(chǎn)PD-1銷(xiāo)售額（單位：億元）

       3、PD-1抑制劑的未來(lái)

       在PD-1逐漸內卷的背景下，未來(lái)機遇與挑戰并存。

       從機遇的角度：

       第一，國產(chǎn)PD-1抑制劑適應癥快速拓寬，2021年替雷利珠單抗和信迪利單抗均收獲一線(xiàn)非小細胞肺癌這一大適應癥。11月4日，信迪利單抗遞交了一線(xiàn)治療胃癌的上市申請。隨著(zhù)國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼沖擊一線(xiàn)適應癥，藥品未來(lái)的市場(chǎng)空間有望逐步提升。當然，隨著(zhù)各家的PD-1抑制劑相繼獲批一線(xiàn)NSCLC等適應癥，激烈的競爭或在所難免。

       第二，國產(chǎn)PD-1揚帆起航，劍指海外。在國內競爭白熱化的背景下，企業(yè)紛紛選擇出海。2021年1月，百濟神州宣布與諾華達成合作與授權協(xié)議，在多個(gè)國家包括美國、加拿大等開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。根據協(xié)議，百濟神州將獲得 6.5 億美元的預付款和至多13億美元的里程碑費用。2021年2月，君實(shí)生物與Coherus達成合作，由Coherus負責特瑞普利單抗在美國和加拿大的所有商業(yè)活動(dòng)。當然，出海之路并非一帆風(fēng)順，恒瑞醫藥與Incyte于2018年宣布終止卡瑞利珠單抗的開(kāi)發(fā)。

       第三，以PD-1抑制劑作為基石藥物進(jìn)行創(chuàng )新研發(fā)?？紤]到PD-1抑制劑單藥療效較為有限，藥物的聯(lián)用方案是未來(lái)的發(fā)展重點(diǎn)，如百濟神州的TIGIT單抗Ociperlimab正聯(lián)合替雷利珠單抗開(kāi)展一線(xiàn)治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗，該試驗選擇與K藥頭對頭，可謂“藝高人膽大”。此外，雙抗的研發(fā)勢頭正盛，康方生物的AK104（PD-1×CTLA-4）已遞交上市申請，康寧杰瑞的KN046（PD-1×CTLA-4）計劃2022年上半年遞交上市申請。

       從挑戰的角度：

       第一，PD-1抑制劑增速或放緩。2020年底，當醫保談判價(jià)格出爐時(shí)，有券商迅速下調了我國PD-1單抗的總市場(chǎng)空間。而根據信迪利單抗和替雷利珠單抗已披露的銷(xiāo)售數據，盡管兩款藥物2021年依然保持著(zhù)較快的增速，但同比增速可能回落至40%-45%。而從環(huán)比的角度，恒瑞醫藥更是披露卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售收入環(huán)比出現負增長(cháng)。

       第二，PD-1抑制劑內卷愈發(fā)嚴重。2021年，康方生物的派安普利單抗和譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價(jià)入局引發(fā)行業(yè)恐慌。據統計，國內已有85個(gè)中國企業(yè)研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，預計未來(lái)2-3年上市的PD-1單抗將達到15個(gè)。競爭的白熱化無(wú)疑打響價(jià)格戰，派安普利單抗2年4萬(wàn)的售價(jià)令人大跌眼鏡，不免思考高價(jià)研發(fā)撞上低價(jià)銷(xiāo)售，企業(yè)能否收回成本的問(wèn)題。

       4、小結

       總的來(lái)說(shuō)，對于PD-1抑制劑是否擁有未來(lái)這一問(wèn)題，絕不能孤立思考。從國內市場(chǎng)的角度，PD-1抑制劑競爭趨于白熱化，低價(jià)的競爭策略恐令企業(yè)陷入“囚徒困境”‘；從全球市場(chǎng)的角度，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼出海，海外廣闊天地，大有作為；從研發(fā)的角度，PD-1抑制劑作為基石藥物，聯(lián)用和雙抗藥物的發(fā)展方興未艾。機遇與挑戰并存，困難與希望同在，愿國內醫藥企業(yè)精進(jìn)研發(fā)，百尺竿頭更進(jìn)一步。