今日，根據美國醫療媒體biospace報道，因阿爾茨海默?。ˋD）藥物Aduhelm在上市后營(yíng)收慘淡，渤健計劃裁掉多達1000名的員工，以期節省高達7.5億美元的資金來(lái)處理有關(guān)Aduhelm的爭議。

       據悉，該計劃正在等待渤健領(lǐng)導層和董事會(huì )最后通過(guò)，決定很有可能在今年圣誕節假期前到來(lái)。

       同時(shí)，據報道，與本次裁員計劃同步離開(kāi)渤健的高管還有——渤健首席研發(fā)官Alfred Sandrock。

       據悉，Sandrock宣布將在今年年底離開(kāi)公司。對于其離職理由，美國媒體STAT News援引“與渤健內部知情人的對話(huà)”時(shí)表示，渤健首席執行官Michael Vounatsos是Sandrock突然離開(kāi)公司的幕后推手，Sandrock是被迫承擔Aduhelm有爭議的獲批以及其糟糕的上市表現的責任。

       資料顯示，Sandrock在神經(jīng)系統疾病治療方法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗，曾成功研發(fā)出第一個(gè)獲批的用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物Spinraza。

       此外，STAT News還指出，渤健負責全球制造的元老——Alphonse Galdes也將離開(kāi)公司。不過(guò)對于他的離職理由，目前還沒(méi)有定論。

       自Aduhelm在史無(wú) 前例的巨大爭議聲中獲批后，可謂風(fēng)波不斷，早前渤健三季度財報公布，Aduhelm上市后的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)僅為30萬(wàn)美元，已經(jīng)潑下一盆冷水，而雪上加霜的是，關(guān)于A(yíng)duhelm腦水腫副作用、歐洲上市申請或遭拒絕等問(wèn)題也持續發(fā)酵。

       究竟為何Aduhelm獲批如此受爭議？為何業(yè)績(jì)慘淡? 渤健在大規模裁員之后會(huì )放棄Aduhelm嗎？

       ……

       1、飽受爭議獲批的Aduhelm

       2021年6月，FDA加速審批渤健生物單抗藥物Aduhelm上市，用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD）。

       此舉引發(fā)全球鋪天蓋地的關(guān)注與爭議。

       人們感到鼓舞的地方在于，這是自2003年以來(lái)，FDA批準的首 款AD新藥，同時(shí)也是阿爾茨海默病被命名100多年來(lái)，FDA首 個(gè)批準的疾病修正類(lèi)藥物。

       長(cháng)期以來(lái)，阿爾茨海默病都是人類(lèi)醫學(xué)領(lǐng)域研發(fā)的重災區——臨床失敗率高達99.6%，可謂千帆折戟。

       FDA有條件批準Aduhelm上市，似乎釋放出更加務(wù)實(shí)和靈活的態(tài)度，讓未來(lái)更多在研或已經(jīng)降至“冰點(diǎn)”的AD藥物有望進(jìn)一步找到生機。

       而爭議的焦點(diǎn)在于，此前由于A(yíng)duhelm曾因臨床試驗的不完整性及兩個(gè)III期試驗結果相互矛盾，被FDA咨詢(xún)委員會(huì )幾乎一致否定。曾經(jīng)渤健及合作伙伴衛材也一度準備放棄該藥物的開(kāi)發(fā)，然而，在進(jìn)行深入分析后，另一項試驗數據表明其達到設定終點(diǎn)，于是公司撤銷(xiāo)了放棄該藥物的決定。

       Aduhelm背后的作用機理是“Aβ”假說(shuō)，在用于治療阿爾茨海默病的證據還不充分的情況下被FDA放行，科學(xué)界對這樣史無(wú) 前例的”危險操作”感到無(wú)比震驚和失望，甚至有3位FDA咨詢(xún)委員會(huì )專(zhuān)家接連辭職，以示抗議。

       此外，或許是爭議聲太大，2021年7月8日，FDA宣布縮小Aduhelm適用人群范圍和使用方法，使之與臨床試驗中研究的疾病階段和人群相一致，僅僅用于治療輕度癥狀的AD患者。獲批僅僅一個(gè)月后就遭縮小適用人群，讓本就飽受爭議的Aduhelm再度陷入更加陷入尷尬之地。

       2、Aduhelm的挑戰

       早在A(yíng)duhelm獲批之際，新浪醫藥在相關(guān)報道中就曾指出，Aduhelm并非“高枕無(wú)憂(yōu)”，仍有許多棘手問(wèn)題懸在眼前——

       退市風(fēng)險：獲批后，渤健需要進(jìn)一步進(jìn)行確證性試驗確證藥物的預期臨床獲益，否則可能會(huì )導致將該藥從市場(chǎng)上撤銷(xiāo)。

       起效較慢且效果不明顯：在A(yíng)DUHELM的三期臨床試驗EMERGE中，高劑量ADUHELM?組與低劑量組的ADAS-cog13分值在0至50周時(shí)與安慰劑相比無(wú)顯著(zhù)差異，直到50周后，高劑量ADUHELM組才逐漸與安慰劑組拉開(kāi)顯著(zhù)性差異，在78周時(shí)達到最 大差異-1.4分，但這一差異與同類(lèi)藥物試驗的有效性結果相比并不明顯。在A(yíng)DUHELM的另一項三期臨床試驗ENGAGE中，三組的ADAS-cog13分值從基線(xiàn)到第78周期間始終沒(méi)有達到顯著(zhù)性差異（見(jiàn)下圖）。

       考慮到ADUHELM在兩項臨床研究中的有效性證據較弱，FDA在公告承認了該藥物在臨床試驗中的有效性結果“喜憂(yōu)參半”。

       ADUHELM兩項三期臨床試驗的ADAS-cog13分值趨勢圖

       副作用危害：此前據華爾街見(jiàn)聞報道，從渤健公布的詳細數據來(lái)看，接受高劑量 aducanumab 治療的患者中，~35% 的患者出現 ARIA 相關(guān)的大腦水腫（ARIA-E），~18% 到 22.7% 的患者出現 ARIA 相關(guān)的微出血（ARIA-H）。這些潛在副作用，正是引發(fā)科研界許多擔憂(yōu)甚至批判的主要原因。（而在后來(lái)上市后的實(shí)踐中，也進(jìn)一步印證這或許將成為Aduhelm的致命因素?。?/p>

       給藥難以及費用高昂：據悉，患者接受Aduhelm治療需要在醫院靜脈給藥（約1小時(shí)）并配合監控，每4周輸液一次，每次輸液約4312美元，高劑量輸液的成本約為5.6萬(wàn)美元/年，對于患者而言，這無(wú)疑是一筆比較高昂的治療費用。

       ……

       3、Aduhelm上市后風(fēng)波：業(yè)績(jì)不佳 、副作用問(wèn)題發(fā)酵、歐洲上市申請或遭拒絕

       或許正是由于對于A(yíng)duhelm安全性的擔心以及價(jià)格高昂等問(wèn)題，Aduhelm的銷(xiāo)售額不盡如意。

       而Aduhelm一獲批，就有華爾街分析師指出商業(yè)化啟動(dòng)、支付障礙是Aduhelm面臨的下一個(gè)需要重視的挑戰。

       2021年10月，渤健發(fā)布三季報稱(chēng)，公司在第三季度收入27.79億美元，同比下降18%。其中，Aduhelm僅營(yíng)收30萬(wàn)美元。

       30萬(wàn)美元無(wú)疑是一個(gè)極其慘淡的數據，若按渤健的定價(jià)——約4312美元/針的算法，大約在3個(gè)月內，僅有70人/次使用，這似乎大大低于外界對于使用該藥的人群將達到數千名患者將的預期。

       不過(guò)對于A(yíng)duhelm的業(yè)績(jì)預期，據悉，渤健早在三季度報公布之前就曾表示：“一些醫生和醫療中心正在等待長(cháng)達數月的程序的結果，美國政府醫療保險（Medicare）將通過(guò)該程序確定如何承保該藥以及誰(shuí)應該接受該藥。這一過(guò)程預計要到春季才能結束。”在渤健方看來(lái) , 在 Medicare做出報銷(xiāo)決定之前，不指望 Aduhelm 的采用率會(huì )有顯著(zhù)改善。

       而在支付障礙解決之前，就已經(jīng)有許多報道稱(chēng)，美國多個(gè)地區衛生系統宣稱(chēng)不會(huì )使用Aduhelm，甚至有一部分神經(jīng)科醫生直接表示他們“永遠不會(huì )”開(kāi)這種藥。

       ▲“為了應對Aduhelm日益增長(cháng)的爭議，我們辦公室不再歡迎渤健醫藥代表”——網(wǎng)傳一家美國醫療中心禁止所有渤健代表到訪(fǎng)公示，圖片真實(shí)性有待確證。

       （圖片來(lái)源：公眾號“識林”）

       可見(jiàn)，不管渤健預期的支付障礙如何解決，這些衛生系統以及醫生的態(tài)度顯然已經(jīng)讓Aduhelm的商業(yè)化啟動(dòng)未來(lái)不夠明朗。

       雪上加霜的是，Aduhelm副作用相關(guān)問(wèn)題在上市后漸漸浮出水面——

       超過(guò)三分之一受試者腦水腫：2021年11月22日，JAMA Neurology 期刊論文指出：兩項大型3期臨床試驗表明，超過(guò)40%的患者在接受Aduhelm治療后出現了淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）問(wèn)題，其中又有約1/4出現了相關(guān)癥狀。

       具體數據如下：

• 聯(lián)合aducanumab組中有425例患者出現ARIA（41.3%），362名患者或35.2%的患者出現ARIA水腫。其中，94人（26%）有頭痛、意識模糊、頭暈和惡心等癥狀。研究人員分別在197名患者(19.1%)和151名患者(14.7%)中發(fā)現了ARIA微出血和ARIA表層鐵沉積。該研究指出，大多數ARIA-E事件發(fā)生在A(yíng)duhelm治療早期，這些結果與其他抗ABeta抗體的臨床研究一致，而ARIA-E的風(fēng)險在隨后的治療過(guò)程中會(huì )降低。
• 一名服用Aduhelm的女性患者死于腦水腫。2021年11月，根據美國FDA截至9月底收到的最新病例匯總報告，FDA不良事件報告系統（FAERS）記錄到一例患者接受Aduhelm治療后死亡。該病例來(lái)自加拿大一名75歲女性，她被診斷為腦腫脹和出血，或淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。她的死因是否與此藥物有關(guān)還有待進(jìn)一步證明，但這很大程度上進(jìn)一步影響了醫生給患者開(kāi)具該藥物處方的信心。

       同時(shí)，2021年11月渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm歐洲上市申請或遭拒絕。

       消息顯示，歐洲監管機構是為了避免像FDA一樣因批準Aduhelm而造成充滿(mǎn)爭議的境遇。

       4、Aduhelm未來(lái)何去何從

       在如此多的風(fēng)雨之下，此次渤健計劃大規模裁員，外加首席研發(fā)官背鍋卸任，難免讓更多人更加關(guān)注Aduhelm的未來(lái)。

       據悉，除了已經(jīng)獲批的Aduhelm，目前渤健在臨床1、2、3期均有AD藥物布局，用循序漸進(jìn)的方式來(lái)做臨床布局，輔以比較完善的開(kāi)發(fā)體系，降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險。

       2021年9月，渤健/衛材另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab，通過(guò)加速批準通道向美國FDA滾動(dòng)提交許可申請（BLA），其已于6月份獲得美國FDA授予的突破性療法認定。

       一項基于lecanemab用于早期A(yíng)D患者的2b期臨床試驗（Study 201）的臨床、生物標志物和安全性數據顯示：

       該試驗納入了856名因AD或輕度AD導致輕度認知功能障礙（MCI）的患者，他們確認存在淀粉樣蛋白病理。試驗結果顯示，最高劑量（10 mg/kg）的lecanemab能夠顯著(zhù)降低患者大腦中的淀粉樣蛋白水平，在治療18個(gè)月時(shí)使腦淀粉樣蛋白減少0.306 SUVr單位（基線(xiàn)平均值為1.37）。并且試驗中接受安慰劑治療的患者，在擴展試驗階段轉為接受lecanemab治療后，淀粉樣蛋白水平也顯示出降低的結果。此外，試驗中lecanemab展現出的耐受性良好，每?jì)芍?0 mg/kg時(shí)淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常、水腫、積液的發(fā)生率為9.9%。

       lecanemab數據公布后，有業(yè)內人士指出，渤健是否會(huì )兩在lecanemab與Aduhelm做出取舍成為關(guān)注焦點(diǎn)。

       不過(guò)從目前的情況來(lái)看，渤健似乎并未打算放棄Aduhelm。

       據biospace報道，在最近的阿爾茨海默病臨床試驗會(huì )議上，渤健發(fā)布了兩項三期試驗的數據，這些試驗數據表明，經(jīng)過(guò)Aduhelm的治療，患者淀粉樣蛋白斑塊減少了，血漿里的p-tau181（阿爾茨海默病中tau的生物標志物）顯著(zhù)降低。

       未來(lái)渤健對于A(yíng)duhelm、lecanemab兩款甚至更多的AD藥物將有怎樣的開(kāi)發(fā)策略？Aduhelm是否會(huì )有新的臨床進(jìn)展？Aduhelm是否會(huì )被納入美國政府醫療保險？其商業(yè)化之路如何能否打開(kāi)局面？

       ……

       對于以上問(wèn)題，新浪醫藥將持續關(guān)注。

       附：渤健的Aduhelm——靶向“Aβ假說(shuō)”

       β-淀粉樣蛋白異常沉積”是解釋阿爾茨海默病最為廣泛的假說(shuō)，渤健的Aduhelm的研發(fā)正是基于該假說(shuō)。Aduhelm是一種單克隆抗體，可以有選擇性地與β-淀粉樣蛋白沉積結合，通過(guò)激發(fā)免疫反應，進(jìn)而清除沉積的蛋白斑塊。

       目前，關(guān)于渤健Aduhelm最 大的爭議，一是其上市之路一波三折，不斷反轉，兩項關(guān)鍵性臨床試驗結果自相矛盾遭質(zhì)疑；另一個(gè)就是β-淀粉樣蛋白假說(shuō)本身，也充滿(mǎn)著(zhù)爭議。

       據悉，基于患者腦部β-淀粉樣蛋白沉積的現象，研究者展開(kāi)了大量研究，試圖尋找治療阿爾茨海默病的特 效藥物。然而，這些研究療法雖然能夠成功降低Aβ水平或消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但對患者認知能力的衰退卻沒(méi)有幫助。這些發(fā)現讓β-淀粉樣蛋白假說(shuō)備受質(zhì)疑。

       據Aduhelm經(jīng)臨床研究顯示，可以選擇性結合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積，但清除β-淀粉樣蛋白能否帶來(lái)更佳的臨床結果，還有待進(jìn)一步的考證。

       參考來(lái)源：

       新浪醫藥《欣喜與質(zhì)疑背后，從Aduhelm到GV-971，如何看待阿爾茨海默病的治療未來(lái)？》

       一度醫藥《渤健Aduhelm導致超過(guò)三分之一受試者腦水腫》

       一度醫藥《渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm歐洲上市申請或遭拒絕》

       一度醫藥《一例老年患者接受渤健阿爾茨海默病藥物Aduhelm治療后死亡》

       一度醫藥《Aduhelm業(yè)績(jì)慘敗 渤健擬大規模裁員 首席研發(fā)官被迫離職》

       《百健阿爾茨海默癥藥物Aduhelm獲批 為何華爾街投行普遍看衰？》

       識林《渤健阿爾茨海默藥銷(xiāo)售遠低預期，公司考慮裁員等措施削減成本》