吉利德和百時(shí)施貴寶的CAR-T療法取得了令人印象深刻的業(yè)績(jì)，相比之下，細胞療法Kymriah在早期淋巴瘤治療中的失敗，引發(fā)了外界對諾華藥物效力的懷疑。隨著(zhù)對詳細數據的分析，這家瑞士制藥公司似乎找出了問(wèn)題的根源，并有消息顯示改諾華已將下一步的研發(fā)重點(diǎn)轉移到了新型CAR-T療法上。
根據諾華在美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布的試驗結果顯示，與標準治療相比，在一線(xiàn)治療后接受細胞療法Kymriah治療的侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，在縮小腫瘤或延緩疾病進(jìn)展或死亡方面沒(méi)有額外的療效收益。然而，該試驗結果不僅僅是統計顯著(zhù)性的微小失誤，試驗中的兩組患者接受了細胞療法Kymriah或標準療法（包括化療、干細胞移植）平均存活時(shí)間僅為3個(gè)月。
與吉利德Yescarta和百時(shí)美施貴寶Breyanzi在二線(xiàn)淋巴瘤治療中無(wú)事件生存標記減少60%以上相比，Kymriah細胞療法在試驗中完全沒(méi)有顯示出優(yōu)勢。對此，諾華公司的全球腫瘤學(xué)和血液學(xué)開(kāi)發(fā)負責人Jeff Legos在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，諾華并不認為Kymriah有任何劣勢。在可能導致最終結果的因素中，Legos指出輸注Kymriah的時(shí)間較長(cháng)是“最相關(guān)的因素”。
對于現有的CAR-T細胞療法流程，合格的醫療中心會(huì )抽取患者的T細胞并將其運送到實(shí)驗室進(jìn)行專(zhuān)門(mén)設計以對抗癌癥。Legos表示在BELINDA試驗中，從T細胞撤出到最終產(chǎn)品再輸注的中位時(shí)間為52天。相比之下，吉利德Yescarta在其ZUMA-7二線(xiàn)試驗中從患者隨機分配到輸注的中位時(shí)間為29天，其中包括為患者抽血做準備的5天。
Legos認為這一治療的時(shí)間窗口很重要，因為Kymriah試驗中的患者患有頗具侵襲性的疾病，大多數患者對一線(xiàn)治療無(wú)效。由于漫長(cháng)的等待，實(shí)際治療兩組的患者人群很可能已經(jīng)發(fā)生了改變。在這段時(shí)間內，Kymriah試驗組中可能有更多患者的疾病已經(jīng)在進(jìn)展或發(fā)生了其他新的疾病。
更重要的是，BELINDA試驗對無(wú)事件生存的定義將在第12周評估中未能獲得響應視為負面事件。Legos表示由于與治療的長(cháng)期差距，一些患者可能還沒(méi)有對Kymriah做出充分的反應。試驗研究人員也指出，一些患者在12周后對細胞療法Kymriah有療效反應，無(wú)需任何額外治療。
但即使Kymriah的試驗失敗可以用輸注時(shí)間長(cháng)來(lái)解釋?zhuān)a(chǎn)品周轉時(shí)間也是CAR-T治療的關(guān)鍵因素。來(lái)自BELINDA試驗的52天的時(shí)間數據并沒(méi)有以有利的方式展示諾華的產(chǎn)品。對此，Legos表示，這個(gè)數字并不反映諾華Kymriah細胞療法在現實(shí)中經(jīng)歷的情況。試驗中制造和物流之間的輸注時(shí)間大致平均分配，而COVID-19可能導致了物流方面的時(shí)間延長(cháng)。
目前來(lái)看，在其批準的三線(xiàn)DLBCL適應癥中，Kymriah細胞療法仍然擁有令人信服的臨床數據。此外，該公司日前還公布了2期ELARA研究中位隨訪(fǎng)17個(gè)月的亞組分析數據。結果顯示，在高危復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）患者中，細胞療法Kymriah顯示出非常高的療效，一年無(wú)進(jìn)展生存率高達67%，對于實(shí)現完全緩解的患者，一年無(wú)進(jìn)展生存率率也達到了86%。
對于諾華而言，盡管了解到可能導致BELINDA試驗失敗的種種原因，但該公司似乎并不打算重復進(jìn)行Kymriah細胞療法的二線(xiàn)治療試驗，該公司正在轉移未來(lái)的工作重點(diǎn)。Legos透露諾華公司的新目標是通過(guò)名為T(mén)-Charge的下一代CAR-T平臺將免疫細胞的制造時(shí)間縮短到不到兩天，從而將總時(shí)間縮短至少一半。除了縮短時(shí)間之外，由該平臺制造的T細胞將更加有效，并且在體內自我增殖的能力更強，因此治療也只需要更少數量的細胞。
此外，諾華還在A(yíng)SH年會(huì )上報告了該平臺針對CD19和BCMA推出的兩種產(chǎn)品的首次人類(lèi)試驗的積極數據，其中包括一種名為YTB323的候選產(chǎn)品，其結構與Kymriah細胞療法相似。Legos表示與其用第一代Kymriah重復進(jìn)行相同的實(shí)驗，諾華目前更加專(zhuān)注于進(jìn)行下一個(gè)實(shí)驗，諾華將在2022年將YTB323轉移到最終的關(guān)鍵注冊試驗中，研究該療法用于一線(xiàn)化學(xué)免疫療法失敗患者群體的療效。
參考來(lái)源：ASH: Novartis thinks it knows why Kymriah failed in earlier lymphoma but shifts focus to next-gen CAR-T meds
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