前言
目前，在口服藥用固體制劑的生產(chǎn)過(guò)程中，常用的制粒方式有干法制粒和濕法制粒，其中，干法制粒是指不需要使用水或水溶性液體作為粘合劑的制粒過(guò)程，因此，它制粒完后無(wú)需對顆粒進(jìn)行干燥，相比于使用水或水溶性液體作粘合劑的濕法制粒而言，不僅少了一個(gè)操作單元，而且對產(chǎn)品的穩定性更好，產(chǎn)品中的API也不易發(fā)生轉晶。但是，物料在進(jìn)行干法制粒的過(guò)程中，由于易受到滾輪壓力的作用而導致其內部的可壓性發(fā)生部分損失而導致最終物料的可壓性降低，不利于壓片。
濕法制粒是指在藥物粉末中加入水或水溶性液體作為粘合劑，靠粘合劑的橋架或粘結作用而使藥物粉末聚結在一起的一種制粒方式。濕法制粒對載藥量高的產(chǎn)品更適合，因為大部分藥物的API粒徑小，流動(dòng)性差，若使用干法制粒容易黏在壓輪表面，使用濕法制粒則可避免這方面的問(wèn)題。對于原料藥與制劑并行開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品（大部分是新藥，也有仿藥），濕法制?？扇趸瘜PI開(kāi)發(fā)階段在粉體學(xué)方面存在的差異。因此，對制劑開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，選擇濕法制粒更適合。
常見(jiàn)的濕法制粒主要有：高剪切濕法制粒和流化床制粒，除此之外，低剪切濕法制粒、擠出制粒、熔融制粒等也屬于濕法制粒，但它們使用范圍相對較窄，為此，我們在本篇中暫不做過(guò)多討論。
表1：高剪切濕法制粒與流化床制粒的優(yōu)缺點(diǎn)對比
上表1匯總了兩種濕法制粒在實(shí)際操作過(guò)程中所展現的共性?xún)?yōu)缺點(diǎn)，總的來(lái)說(shuō)它們各有利弊，尤其在結合項目上，有時(shí)甚至起到不可替代的作用；但綜合下來(lái)，還是高剪切濕法制粒更受歡迎。
高剪切濕法制粒
對于口服固體制劑，CQAs（critical quality attributes，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）通常包括含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出、殘留溶劑、微生物等，但在實(shí)際的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中，溶出往往更受關(guān)注：若最終成品的溶出符合預期，則意味著(zhù)該批次的開(kāi)發(fā)、放大、生產(chǎn)是成功的。但是，根據FDA強調的QbD理念，不僅最終成品的溶出需要被關(guān)注，產(chǎn)品的詳細生產(chǎn)過(guò)程也應被充分理解。下面，我們從顆粒水平介紹高剪切制粒步驟。
高剪切濕法制粒機一般由制粒鍋、攪拌槳和切割刀組成：制粒鍋用來(lái)裝載藥物粉末，物料的裝載量在30 – 70%為宜（按體積折算）；攪拌槳用于保持物料在制粒鍋中攪動(dòng)，在加入粘合劑后使粉末成長(cháng)為顆粒；切割刀在制粒過(guò)程中用于切割物料，防止大團塊的形成。
而對于高剪切濕法制粒這一步操作，根據經(jīng)驗，其CPPs（critical process parameters，關(guān)鍵工藝參數）一般有：攪拌槳速度、制粒時(shí)間、加水量、加水方式、噴液速度、鍋的裝載量、制粒鍋的幾何構型；但在實(shí)際產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)中，一般會(huì )優(yōu)先使用相似幾何構型的制粒鍋（優(yōu)先考慮同一生產(chǎn)商的不同型號設備），在生產(chǎn)或放大時(shí)鍋的裝載量盡量保持一致，以減小生產(chǎn)、放大的風(fēng)險。因此，上述幾個(gè)CPPs最終可簡(jiǎn)化為攪拌槳速度、制粒時(shí)間、加水量、加水方式、加水時(shí)間、噴液速度這5個(gè)。
攪拌槳速度
一般而言，提高攪拌槳的速度會(huì )得到更緊實(shí)的顆粒，但其可壓性也會(huì )降低。攪拌槳的速度一般對產(chǎn)品放大時(shí)有較大影響，是最受關(guān)注的參數之一；為降低放大風(fēng)險，一般根據下面公式原則進(jìn)行放大：
上述公式中，ω1和ω2分別代表放大前與放大后的攪拌槳速度（轉/分鐘），D1和D2分別代表放大前與放大后使用的攪拌槳直徑，n是一個(gè)冪常數，具體多少取決于我們所使用的放大規則，但最常用的是0.5、0.8、1.0，它們分別意味著(zhù)放大時(shí)，是維持Fround數不變，還是依據經(jīng)驗指數，或者是維持恒定的攪拌槳尖端角速度不變。而用的最多的還是n=1，即在放大過(guò)程中遵守攪拌槳尖端角速度不變。
制粒時(shí)間
制粒時(shí)間是指所有的粘合劑溶液（或純化水）全部加入至制粒鍋中后，物料在制粒鍋中發(fā)生混合攪拌的時(shí)間。
制粒時(shí)間在放大過(guò)程中沒(méi)有像攪拌槳那樣有通用公式法則可循，反而用得最多的是在實(shí)際操作過(guò)程中設置范圍而不是固定值。不過(guò)也有科學(xué)家推薦制粒時(shí)間可根據攪拌槳速度而定：即保證放大后總的攪拌槳轉數不變，那么根據公式，制粒時(shí)間和攪拌槳直徑成正比，但這種算法在鍋體積變化較小時(shí)還能說(shuō)得通，但若鍋體積變化較大則說(shuō)不通。
在小試階段或小批量放大階段，推薦的制粒時(shí)間為30 sec ~ 2 min，在商業(yè)化批量較大時(shí)，推薦的制粒時(shí)間是2 ~ 5 min。
加水量
加水量是指濕法制粒過(guò)程中所需水的量，是最關(guān)鍵的參數之一。加水量的多少與處方因素有直接關(guān)系，處方中（尤其是API與填充劑）水溶性好的成分越多，對水的需求量相對越少，但也越易發(fā)生過(guò)制粒。
加水量對最終的制粒結果是有顯著(zhù)影響的，如果加水量少的話(huà)，攪拌槳速度的影響也不那么顯著(zhù)。但是，加水量多的情況下，攪拌槳或制粒時(shí)間稍微有點(diǎn)變化，對最終的制粒結果就會(huì )產(chǎn)生較大的影響（過(guò)制粒）。而在放大過(guò)程中，加水量隨著(zhù)批量的增加而增加，但這種增加不一定是呈某種倍數關(guān)系的增加。為此，為降低放大風(fēng)險，一般會(huì )在小試階段探索研究某一范圍內的加水量（然后折算成內加成分所需求的水量%）對制粒結果的影響。
加水方式
水或水溶性溶液的加入方式有兩種：軟管泵入（沒(méi)有條件的可以使用手工傾倒）和噴液加入。根據經(jīng)驗，使用軟管泵入最終得到的顆粒PSD（particle size distribution，粒徑分布）分布較廣，并且大顆粒（lumps）較多，而使用噴液加入的顆粒最終PSD分布較窄，大顆粒也相對較少。當然這種結論不能一概而論，更多取決于處方因素，如處方中水溶性成分占大多數時(shí)，最終顆粒的PSD對粘合劑的加入方式就有較大影響，這個(gè)時(shí)候使用噴液加入就要比使用軟管泵入的方式好，因為主要可防止局部物料過(guò)濕。
噴液速度
如上所述，水或水溶性溶液加入至濕法制粒鍋中可通過(guò)軟管泵入或噴嘴噴入，那么，在放大的過(guò)程中，粘合劑加入時(shí)需考慮：加入時(shí)間、加入速度或噴液速度、噴嘴性質(zhì)（大小、形狀等），一般通過(guò)無(wú)綱量參數進(jìn)行換算，但在實(shí)際開(kāi)發(fā)中，更多的是保持噴液速度不變，這樣，在放大過(guò)程中，需延長(cháng)加液時(shí)間。
其它因素
除了上述幾個(gè)CPPs，產(chǎn)品的CMAs（critical material attributes，關(guān)鍵物料屬性）、粘合劑的加入方式（干粉加入或配成溶液加入）、對最終顆粒是追求流動(dòng)性還是可壓性等等，也會(huì )決定我們最終的顆粒屬性，但因篇幅原因本文暫不細講。
后語(yǔ)
高剪切濕法制粒是目前口服固體制劑中常用的制粒工藝之一，相比于混合直壓/灌膠囊、干法制粒，其工藝步驟相對較復雜，因而在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、放大時(shí)常常遇到挑戰。
另外，上述提及的幾個(gè)CPPs在大部分時(shí)候對最終顆粒的影響并不是單一的，更多的是多種因子共同作用的結果，比如，增加加水量的同時(shí)減少制粒時(shí)間或攪拌速度，有利于得到可壓性更好的顆粒；而提高攪拌槳速度或延長(cháng)制粒時(shí)間，可得到更緊實(shí)的顆粒，但其可壓性也會(huì )相應降低。
為此，有條件的情況下，建議在高剪切濕法制粒這個(gè)步驟上篩選出3 - 4個(gè)關(guān)鍵影響因子后，然后通過(guò)進(jìn)行一系列DOE試驗，讓參數對產(chǎn)品的影響得到充分的理解。
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