應廣大企業(yè)對藥政解讀的熱切需求，12月15-17日，一年一度的CPhI國際藥政答疑會(huì )以線(xiàn)上會(huì )議形式成功舉辦。國際藥政答疑會(huì )采用Zoom會(huì )議與平臺直播同步的形式，線(xiàn)上參會(huì )達3000余人次。

       本屆國際藥政答疑會(huì )分為法規更新專(zhuān)題、原輔包專(zhuān)題和生物藥專(zhuān)題。會(huì )議邀請了世衛組織、歐美、非盟、菲律賓的機構專(zhuān)家解讀相關(guān)監管政策和藥品標準的更新以及對未來(lái)趨勢的分析。

       01 法規更新專(zhuān)題

       在12月15日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會(huì )法規更新專(zhuān)題中，醫保商會(huì )邀請了來(lái)自美國食品藥品監督局（FDA）中國辦公室代理助理主任程志禮博士、非盟發(fā)展署（NEPAD）衛生項目負責人瑪格麗特·恩多蒙多·西貢達、歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）認證部門(mén)負責人Hélène Bruguera、世衛組織（WHO）藥品預認證項目藥品質(zhì)量審評員尹華、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）臨床實(shí)驗部門(mén)負責人Dr.Martin O'Kane和菲律賓藥監局藥品監管和研究中心高級主任Jesusa Joyce N. Cirunay六位專(zhuān)家。

       法規更新篇嘉賓發(fā)言

       程志禮博士

       1. 美國醫藥市場(chǎng)中超過(guò)半數的西藥制劑來(lái)源于海外，其中11%來(lái)自中國；超過(guò)三分之一的原料藥來(lái)自中國和印度，其中中國占比18%；

       2. 2021年FDA發(fā)表了70余份藥品、器械、生物制品相關(guān)的指南文件，包括疫情期間對于病毒檢測、病毒轉運、仿制藥申請、疫苗緊急使用授權等方面；

       3. 通過(guò)704（a）(4)條例和互認協(xié)議（MRAs）等替代工具在疫情期間FDA減少了超過(guò)50%的批準前檢查程序，并批準了1000余份新申請。對于藥品摻假的監管也因為替代工具的使用有所變化，2021年超過(guò)95%的進(jìn)口警報和近80%的警告信都來(lái)源于現場(chǎng)檢查外的其他方式；

       4. 近十年來(lái)通過(guò)FDA仿制藥申請的中國公司數量激增，2009年只有5家，2018年已達到100家。

       5. FDA和EMA于2021年9月15日共同頒布了雙邊協(xié)議基礎上的平行科學(xué)咨詢(xún)試點(diǎn)項目，針對復雜仿制藥、疫苗、基因治療藥物等方面提供咨詢(xún)，使申請者了解同時(shí)滿(mǎn)足FDA和EMA的藥品監管審評要求。

       瑪格麗特博士

       1. 2015年非盟峰會(huì )上通過(guò)了《2063年議程》，號召非洲人在共同價(jià)值和共同命運基礎上合力建設繁榮團結的非洲；

       2. 自2015年起非盟發(fā)展署與非盟委員會(huì )、世界衛生組織共同推動(dòng)非洲藥監局（AMA）建設和非洲藥品監管協(xié)調治理框架（AMRH）建立；

       3. 非洲藥監局將以與WHO和ICH相同的監管標準對非洲大陸藥品生產(chǎn)、臨床試驗進(jìn)行聯(lián)合審評與監督，為非洲疫苗制造伙伴關(guān)系（PAVM）和PMPA框架提供科學(xué)監管建議，并支持非洲大陸自由貿易區（AfCFTA）建設。

       Hélène Bruguera

       1. EDQM要求API制造商(CEP持有人)于2019年10月審查其化學(xué)物質(zhì)的CEP檔案，在2020年7月31日前完成亞硝胺風(fēng)險評估，在2022年9月26日前需完成提交檢測結果、做出相應整改和提交修正報告步驟。目前75%CEP檔案已經(jīng)完成亞硝胺風(fēng)險評估；

       2. 自2020年10月起EDQM要求申請所有沙坦和其他活性物質(zhì)的CEP申請者必須提交亞硝胺風(fēng)險評估文件。針對以上評估，所有相關(guān)CEP證書(shū)已于2021年4月1日完成審核；

       3. 2020年EDQM進(jìn)行了實(shí)時(shí)遠程檢查（RTEMIS）試點(diǎn)，并計劃自2022年起成為GMP檢查的永 久性方式之一。目前EDQM已通過(guò)RTEMIS完成對印度8個(gè)生產(chǎn)基地的檢查，并自2021年9月起開(kāi)始對中國3個(gè)場(chǎng)地進(jìn)行檢查。2021年歐盟批準通過(guò)實(shí)時(shí)遠程檢查發(fā)布GMP證書(shū)。

       尹華

       1. 通過(guò)WHO預認證 GMP檢查的企業(yè)，可獲得進(jìn)入緊急使用清單（EUL）、提交專(zhuān)家小組評審（ERG）的機會(huì )；

       2. WHO 的兩種快速注冊方式：根據WHO2012年建立的協(xié)作注冊程序（CRP）加速通過(guò)WHO預認證的企業(yè)在各國的審批流程，在3-4個(gè)月內在使用國上市。目前有46個(gè)國家加入該項目；通過(guò)2015年10月前加入ICH成員國的嚴格監管機構（SRA）審核的藥品可以在使用國快速注冊以加速審批流程（試行中）;

       3. 2021年WHO發(fā)布、更新了60余個(gè)生物等效性（BE）試驗設計方案，并于2021年5月25日起執行ICHM9指南；

       4. 截至2021年12月10日，508個(gè)制劑通過(guò)藥品預認證，其中42個(gè)是中國企業(yè)產(chǎn)品，占總數8%；153個(gè)原料藥通過(guò)藥品預認證，其中55個(gè)來(lái)自中國企業(yè)，占比36%。

       Martin O'Kane博士

       1. 據2021年4月全球數據藥物情報中心統計，受到新冠疫情影響美國臨床試驗減少了60%，英國減少25%。目前各國的臨床研究情況有所恢復，2020年英國臨床試驗申請較2019年增加了59例；

       2. 為抗擊疫情，MHRA在2020年4月發(fā)布了新冠臨床試驗監管靈活性指南。2020年MHRA批準新冠臨床試驗平均只需要約12天的評估時(shí)間，與常規4期臨床評估用時(shí)約50天相比效率大大提升；

       3. 鑒于新冠疫情發(fā)展，MHRA與英國倫理委員會(huì )（HRA）建立了一個(gè)更精簡(jiǎn)有效的IRAS臨床研究系統，將于2022年1月起簡(jiǎn)化藥品臨床審批程序。

       Joyce Cirunay

       1. 菲律賓藥監局藥品監管和研究中心（CDRR）負責發(fā)放公司運營(yíng)許可證（LTO）、產(chǎn)品注冊證（CPR）并進(jìn)行上市后監管；

       2. 為抗擊疫情，加速疫苗及其他藥品注冊流程，2020年4月菲律賓FDA發(fā)布藥品緊急使用授權（DEU）文件，2020年6月發(fā)布同情使用許可（CSP）文件，2020年9月發(fā)布通過(guò)WHO預認證的疫苗及藥品快速注冊的文件；

       3. 疫情期間許多國家在菲律賓進(jìn)行新冠疫苗三期臨床試驗，實(shí)驗成果顯著(zhù)。

       02 原料、輔料、包裝專(zhuān)題

       在12月16日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會(huì )原料、輔料、包材專(zhuān)題中，醫保商會(huì )邀請了歐洲藥品質(zhì)量管理局的Ulrich Rose博士、美國藥典委（USP）的凌霄博士、IPEC(中國)國際輔料協(xié)會(huì )主席王粟明、默克化工技術(shù)（上海）有限公司法規組專(zhuān)家宋郁、IPEC中國質(zhì)量分委會(huì )主席高閃五位專(zhuān)家。

       原料、輔料、包材篇嘉賓發(fā)言

       Ulrich Rose博士

       1. 歐洲藥典關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)的相關(guān)更新，包括關(guān)于DNA活性雜質(zhì)的總方針、總論和專(zhuān)論的影響、以及關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)控制的章節2034的修訂；

       2. 歐洲藥典對沙坦類(lèi)藥品中亞硝胺雜質(zhì)管理歷程、管理效果及最新修訂進(jìn)展；

       3. 歐洲藥典為了提高監管的主動(dòng)性，在藥典現代化上做了很多工作，例如了解最新分析科學(xué)進(jìn)展、跟蹤管理實(shí)踐進(jìn)展、模板標準化、引入和提升設備因素、改進(jìn)可持續性、增強用戶(hù)友好性等等；

       4. 歐洲藥典關(guān)于色譜分離技術(shù)和藥典規章實(shí)施方面也進(jìn)行了相關(guān)更新。

       凌霄博士

       1. 美國藥典在2020-2025年的五年計劃中，制定了15項新的決議，包括提高標準制修訂效率、制定高質(zhì)量公共標準、發(fā)展生物醫藥標準、關(guān)注連續制造等新興領(lǐng)域、提供全面培訓等；

       2. 美國藥典成立了藥品中雜質(zhì)研究的專(zhuān)家小組，將以ICH Q3C和Q3D為基礎，在廣泛征求業(yè)界意見(jiàn)的基礎上，對美國藥典中的雜質(zhì)控制要求進(jìn)行整體修訂；

       3. 關(guān)于雜質(zhì)控制策略，有機雜質(zhì)中的亞硝胺雜質(zhì)，無(wú)機雜質(zhì)中的元素雜質(zhì)是美國藥典比較關(guān)注的內容。元素雜質(zhì)主要修訂了232和233兩個(gè)通則。亞硝胺雜質(zhì)除了發(fā)布1469重要通則之外，還發(fā)布了6個(gè)雜質(zhì)標準物質(zhì)；

       4. 雜質(zhì)測試方法是藥典標準的重要組成部分，關(guān)于新方法和現有方法的更新，測試的普適性、特異性和高效性是非常重要的考慮因素；

       5. 美國藥典在包材方面修訂了87、88和1031三個(gè)通則，主要是減少冗余測試、改進(jìn)測試類(lèi)型和潛在的風(fēng)險保持一致、用體外測試代替體內測試等。

       王粟明

       1. 近年來(lái)，通過(guò)一系列法規文件的調整，包括新修訂的《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》，我國藥用輔料的上位法逐漸完善，對輔料的定義和管理也逐漸明確；

       2. 藥用輔料在開(kāi)展技術(shù)類(lèi)變更的研究工作時(shí)，需要考慮變更的內容和理由、對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響、對藥用輔料性能和功能的預期改變等三個(gè)方面；

       3. 藥用輔料登記備案變更將觸發(fā)制劑的變更，分為微小變更、中等變更、重大變更等類(lèi)別，制劑要進(jìn)行相關(guān)的處方研究、樣品檢驗、質(zhì)量對比研究、穩定性研究等；

       4. 藥用輔料變更應對策略要關(guān)注高風(fēng)險策略、資料要求差異、最 大歷史使用量、“其他”資料分類(lèi)等。一旦輔料發(fā)生變更，輔料供應商要盡早通知制劑持有人并在登記平臺進(jìn)行信息更新，制劑持有人要及時(shí)對變更的影響進(jìn)行評估或研究，并向監管部門(mén)遞交補充申請、備案或報告。

       宋郁

       1. ICH Q3C的實(shí)施要求，包括殘留溶劑的基本特征、分類(lèi)、限度、分析方法等；ICH Q3D的實(shí)施要求，包括元素雜質(zhì)的分類(lèi)、來(lái)源與風(fēng)險評估步驟、方法和報告等；

       2. ICH Q3C和Q3D在美國、歐洲和中國藥典的實(shí)施情況及對比分析；

       3. 對企業(yè)的ICH Q3C實(shí)施策略建議，一是按照ICH Q3C的理念進(jìn)行風(fēng)險評估，二是可選用藥典規定的殘留溶劑檢測方法或選擇適宜的經(jīng)驗證的分析方法，三是關(guān)注中國藥典相關(guān)通則的修訂；

       4. 對企業(yè)的ICH Q3D實(shí)施策略建議，一是按照輔料的來(lái)源對輔料進(jìn)行分類(lèi)，二是用Q3D風(fēng)險評估的方式識別潛在的元素雜質(zhì)，三是可選用藥典規定的元素檢測方法或選擇適宜的經(jīng)驗證的分析方法，四是關(guān)注中國藥典相關(guān)通則的修訂。

       高閃

       1. IPEC-PQG 藥用輔料GMP指南是由國際藥用輔料協(xié)會(huì )與藥品質(zhì)量組織聯(lián)合制定的，第二版發(fā)布于2017年，全文包括8章和附錄，與ISO9001的文件結構相匹配，然后識別出與輔料生產(chǎn)質(zhì)量相適應的內容，此外還有配套的審計指南；

       2. 輔料GMP的原則包括雜質(zhì)和污染控制、輔料的屬性和性能、生產(chǎn)一致性和變更控制、可追溯性管理四個(gè)方面；

       3. 輔料GMP審計的檢查點(diǎn)包括現場(chǎng)檢查、文件審查、客戶(hù)投訴檔案、變更控制日志、物料管理系統、工藝流程、污染控制措施、數據完整性、人員職責和培訓等，每一個(gè)檢查點(diǎn)都有明確的檢查要求；

       4. 在審計的過(guò)程中，IPEC會(huì )針對輔料產(chǎn)品特點(diǎn)評估輔料生產(chǎn)商應該滿(mǎn)足的GMP水平，為此PDA和IPEC聯(lián)合發(fā)布了適當GMP水平的通用風(fēng)險管理模型，基于風(fēng)險的分類(lèi)和排序的方法，對輔料自身風(fēng)險和供應鏈風(fēng)險進(jìn)行綜合評估，給企業(yè)提供一定參考。

       03 生物藥專(zhuān)題

       12月17日下午舉辦的CPhI國際藥政答疑會(huì )生物藥專(zhuān)題中，醫保商會(huì )邀請了FDA中國辦公室助理主任貝妮娜、世衛組織藥品預認證檢查團隊負責人Joey Gouws博士、美國藥典委戰略客戶(hù)部高級經(jīng)理鄒鐵博士、藥明生物質(zhì)量控制部主任秦素娟四位專(zhuān)家。

       生物藥篇嘉賓發(fā)言

       貝妮娜

       1. 生產(chǎn)設備檢查的四種類(lèi)型：批準前PLI檢查、批準前PAI檢查、批準后和常規監督檢查、以及有因檢查；

       2. 2021年10月1日生效的的CPGM 7356.002M指南規定了基于質(zhì)量、廠(chǎng)房設備、物料、生產(chǎn)、包裝與標簽和實(shí)驗室控制六大體系進(jìn)行的cGMP常規監督檢查；

       3. 2019年9月16日生效的CPGM 7346.832指南規定了商業(yè)化生產(chǎn)、操作合規、數據完整性的批準前檢查標準；

       4. 通過(guò)704(a)(4)條例、互認協(xié)議(MRAs)、遠程交互評估可以作為現場(chǎng)檢查的替代審查方式。

       Joey博士

       1. 目前生物制品的預認證仍聚焦于疫苗領(lǐng)域，2021年WHO PQ團隊在中國進(jìn)行了12場(chǎng)疫苗的現場(chǎng)檢查；

       2. 企業(yè)在合規操作方面，在廠(chǎng)房設備、生產(chǎn)過(guò)程、環(huán)境監測、種子批次、生物原料、質(zhì)量風(fēng)險管理和數據記錄管理方面應關(guān)注和改進(jìn)的細節；

       3. GMP指南中WHO TRS 968附件6與EMA附件1一致，目前仍在更新中，計劃于2022年投入使用。它規定了無(wú)菌生產(chǎn)方面10個(gè)細分領(lǐng)域的最新要求。

       鄒鐵博士

       1. 由于細胞與基因產(chǎn)品種類(lèi)繁多，難以制定少數的特異性標準滿(mǎn)足共同產(chǎn)品需求，尤其是在原材料和分析測試方法上急需建立合適的標準；

       2. 1046通則于2021年11月1日起生效，制定了細胞治療產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)要素、生產(chǎn)過(guò)程、分析方法等方面的標準；

       3. 1043通則要求對細胞基因治療的原輔料進(jìn)行風(fēng)險等級劃分，并根據不同風(fēng)險等級的原料制定質(zhì)量控制體系；

       4. 針對短期產(chǎn)品無(wú)菌放行的快速微生物檢測1071通則于2019年12月1日起生效，制定了基于風(fēng)險的方法標準。

       秦素娟

       1. 公司要有專(zhuān)人跟蹤各國藥典的更新信息，并進(jìn)行差距分析后及時(shí)跟進(jìn)標準更新；

       2. 中國、美國、歐洲藥典在穩定性研究、標準品、藥典方法、微生物方法和活性方法上的差異，以及相應的應對策略；

       3. 藥典的差異化造成多市場(chǎng)申報時(shí)需要準備多套文件、多重檢驗、造成了時(shí)間、精力和成本的浪費；業(yè)界期待各國藥典的協(xié)調一致；

       4. ICHQ4B指南，歐美日藥典討論組：已經(jīng)ICHQ4B附錄8（R1）、10（R1）、11、14等章節更新。

       本屆CPhI國際藥政答疑會(huì )首次采用線(xiàn)上形式，醫保商會(huì )針對企業(yè)的需求進(jìn)行了充分調研，在日程和議題設置上與國際監管機構進(jìn)行了有效溝通。參會(huì )企業(yè)紛紛表示，感謝商會(huì )對本次會(huì )議的精心設計和組織安排，感謝各位專(zhuān)家的精彩分享。CPhI工作團隊提供了強大的技術(shù)支持，并為大家安排了回放，為企業(yè)了解全球主流市場(chǎng)法規監管動(dòng)向，提供合規能力建設提供了務(wù)實(shí)幫助。

       有需求的企業(yè)歡迎聯(lián)系醫保商會(huì )：

       潘越 010-58036327 / 劉煒琪 010-58036334