"2021年6月22日，由復星凱特生產(chǎn)的國內首 款CAR-T細胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準上市，宣示我國開(kāi)始進(jìn)入細胞治療大時(shí)代，將迎來(lái)CAR-T細胞療法井噴時(shí)代！

       細胞治療產(chǎn)品目前屬于非常前沿的產(chǎn)品，在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來(lái)越高的應用價(jià)值，細胞治療產(chǎn)品作為藥品研發(fā)已成為熱點(diǎn)。"

       2021年12月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式發(fā)布《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》（成文時(shí)間2021年11月30日），自發(fā)布之日起實(shí)施，體現了我國監管部門(mén)對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的重視和關(guān)注，這是為更好引導和促進(jìn)基因修飾細胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，藥品審評中心通過(guò)對行業(yè)調研、文獻收集和專(zhuān)家咨詢(xún)討論會(huì )等工作，在已有《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》（試行）的基礎上，根據目前對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的科學(xué)認知，本文對《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》相關(guān)法規政策框架進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

       1 基因修飾細胞治療產(chǎn)品監管越來(lái)越專(zhuān)業(yè)化

       1 政策制定背景

       中國藥品審評體系的完善加速了細胞治療產(chǎn)品的上市，有助于縮短創(chuàng )新藥、臨床急需用藥的上市時(shí)間。

       2021年6月22日，由復星凱特生產(chǎn)的國內首 款CAR-T細胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液獲得批準上市，宣示我國開(kāi)始進(jìn)入細胞治療大時(shí)代，將迎來(lái)CAR-T細胞療法井噴時(shí)代。監管部門(mén)正在努力制定符合細胞治療產(chǎn)品行業(yè)發(fā)展需求的指導原則，2021年CDE陸續出臺覆蓋從臨床前、臨床階段和申報上市要求多個(gè)階段的技術(shù)指導和監管文件，為后續更多細胞治療藥物上市提供指導原則和管理規范，但細胞治療產(chǎn)品的注冊和臨床研究有特殊要求，可能存在長(cháng)遠和不可預期的風(fēng)險，所以傳統的指導原則可能不完全適用于細胞治療產(chǎn)品，故需根據細胞治療產(chǎn)品的特點(diǎn)制定相關(guān)政策法規。

       我國針對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的監管發(fā)布了一系列指導原則，如《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點(diǎn)》（2018年6月發(fā)布）、《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》（試行）（2017年12月22日發(fā)布）等。

       歐盟EMA于2020年11月3日更新了《含基因修飾細胞的醫用產(chǎn)品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》（2021年6月1日生效）（Guideline on quality，non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells）。該指南為開(kāi)發(fā)和評估含有基因修飾細胞的藥物產(chǎn)品提供了指導，涵蓋了基因修飾細胞治療藥物相關(guān)的質(zhì)量、非臨床和臨床以及藥物警戒和環(huán)境風(fēng)險評估的建議。

       2 基因修飾細胞治療產(chǎn)品的概念

       根據我國新發(fā)布的指導原則——《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》，將基因修飾細胞治療產(chǎn)品定義為是指經(jīng)過(guò)基因修飾（如調節、替換、添加或刪除等）以改變其生物學(xué)特性、擬用于治療人類(lèi)疾病的活細胞產(chǎn)品，如基因修飾的免疫細胞（如自然殺傷（natural killer，NK）細胞、樹(shù)突狀細胞、T細胞和巨噬細胞等），基因修飾的干細胞（如多能誘導干細胞、造血干細胞等）及其來(lái)源的細胞產(chǎn)品等。

       3 基因修飾細胞治療產(chǎn)品的類(lèi)型簡(jiǎn)介

       當前，基因修飾細胞治療產(chǎn)品包括：

       1.CAR-T細胞技術(shù)產(chǎn)品：即嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T），如CAR-T和CAR-NK細胞；

       2.TCR-T細胞技術(shù)產(chǎn)品：即T細胞受體（T cell receptor，TCR）基因工程化的T細胞（TCR-T）等；

       3.基因修飾干細胞：包括多能體細胞（如造血干細胞），以及多能干細胞（人類(lèi)胚胎干細胞）。

       2 基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究的主要關(guān)注點(diǎn)有哪些？

       1 非臨床研究目的是什么？

       細胞經(jīng)基因修飾后會(huì )改變其生物學(xué)特性，同時(shí)也會(huì )帶來(lái)新的安全性風(fēng)險，如基因編輯脫靶風(fēng)險、載體插入突變風(fēng)險、載體重組風(fēng)險、表達的轉基因產(chǎn)物的風(fēng)險等。因此，應充分開(kāi)展非臨床研究，收集用于風(fēng)險獲益評估的信息，主要目的有：

       (1)闡明基因修飾的目的、功能以及產(chǎn)品的作用機制，明確其在擬定患者人群中使用的生物學(xué)合理性；

       (2)為臨床試驗的給藥途徑、給藥程序、給藥劑量的選擇提供支持性依據；

       (3)根據潛在風(fēng)險因素，闡明**反應特征，預測人體可能出現的不良反應，確定不良反應的臨床監測指標，為制定臨床風(fēng)險控制措施提供參考依據。

       2 非臨床研究的受試物選擇考慮要素？

       (1)非臨床研究所用受試物：應可代表臨床擬用樣品的質(zhì)量和安全性，關(guān)鍵性非臨床研究應盡可能采用臨床擬用基因修飾細胞治療產(chǎn)品作為受試物。體外、體內非臨床研究所使用的樣品均應符合相應開(kāi)發(fā)階段的質(zhì)量標準要求。若后續制備工藝發(fā)生變更，應闡明非臨床使用樣品與臨床擬用樣品的異同及其對人體有效性和安全性的可能影響。

       (2)特殊情況可考慮采用替代產(chǎn)品：（表達動(dòng)物同源基因的人源細胞產(chǎn)品或動(dòng)物源替代細胞產(chǎn)品），替代產(chǎn)品應與臨床擬用產(chǎn)品采用相似的生產(chǎn)工藝，并對可能影響有效性和安全性的關(guān)鍵質(zhì)量參數進(jìn)行對比研究，以評估替代產(chǎn)品與臨床擬用產(chǎn)品的質(zhì)量相似性及其對非臨床數據預測性的影響。

       3 非臨床研究動(dòng)物種屬/模型選擇考慮要素？

       進(jìn)行非臨床體內研究時(shí)，應盡可能選擇相關(guān)的動(dòng)物種屬/模型?；蛐揎椉毎麘芤云漕A期的作用方式在所選擇的動(dòng)物中表現出所期望的功能活性。因此，選擇相關(guān)動(dòng)物時(shí)需要考慮產(chǎn)品的特性以及臨床擬用情況，包括但不限于以下因素：

       (1)動(dòng)物對基因修飾細胞及轉基因表達產(chǎn)物的生物學(xué)反應與預期的人體反應的相似性；

       (2)動(dòng)物對異種來(lái)源的基因修飾細胞的免疫耐受性；

       (3)動(dòng)物病理生理學(xué)特征與擬用患者人群的相似性；

       (4)臨床擬用遞送/給藥方式的可行性。

       4 非臨床有效性與概念驗證考慮要點(diǎn)

       均應盡可能考慮進(jìn)行體內概念驗證試驗。在設計體內概念驗證試驗時(shí)，建議采用疾病模型動(dòng)物。對于預期在人體內會(huì )長(cháng)期存續或長(cháng)期發(fā)揮功能的基因修飾細胞，如果缺乏相關(guān)的動(dòng)物模型，建議采用替代方法評估基因修飾細胞的潛在長(cháng)期效應，如采用替代產(chǎn)品進(jìn)行體內概念驗證試驗，在足夠的、可行的時(shí)間窗內評估基因修飾細胞的長(cháng)期效應。

       5 三種特定類(lèi)型基因修飾細胞產(chǎn)品的藥學(xué)研究特殊考慮

       (1)CAR或TCR修飾的免疫細胞：

       應盡可能采用多種方法評估其靶點(diǎn)相關(guān)**和脫靶**風(fēng)險。

       (2)誘導多能干細胞來(lái)源的細胞產(chǎn)品：

       自身具有致瘤性風(fēng)險，在體內可形成畸胎瘤，一般情況下應在首次臨床試驗前完成致瘤性試驗；若設計科學(xué)合理，能夠滿(mǎn)足評價(jià)要求，也可在持續時(shí)間足夠長(cháng)的**研究中評估致瘤性風(fēng)險。

       (3)采用基因編輯技術(shù)制備的細胞產(chǎn)品：

       進(jìn)行體外在靶和脫靶活性評估，以確認修飾酶或向導RNA對靶基因序列的特異性。在評估脫靶活性時(shí)，還應評估種屬特異性的差異、細胞病理生理狀態(tài)的差異或細胞類(lèi)型的差異對非臨床數據預測性的影響。必要時(shí)，還應分析基因編輯對細胞表型和生理功能的潛在影響。

       3 結語(yǔ)

       非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細胞治療產(chǎn)品自身特點(diǎn)，其關(guān)鍵性的挑戰在于如何開(kāi)展非臨床研究？在非臨床評價(jià)中存在著(zhù)與傳統小分子藥物和單抗類(lèi)藥物有較大的不同及特殊的風(fēng)險考慮。當前對于基因修飾細胞治療產(chǎn)品審批較審慎，《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》的監管政策落地實(shí)施，為基因修飾細胞治療產(chǎn)品提供了發(fā)展契機，引導基因修飾細胞治療行業(yè)健康發(fā)展。

       參考文獻

       [1] www.cde.org.cn和細胞與基因治療領(lǐng)域等

       專(zhuān)欄作家

       滴水司南

       生物醫藥高級工程師、執業(yè)藥師，自媒體時(shí)代的藥政法規搬運工，堅定終身學(xué)習的目標，堅持學(xué)用結合，努力做到知行合一。