2022年伊始，恒瑞醫藥喜迎兩款創(chuàng )新藥上市，分別是羥乙磺酸達爾西利片和脯氨酸恒格列凈片，至此，恒瑞醫藥在國內上市的創(chuàng )新藥已增至十款。達爾西利是首 個(gè)中國原研的CDK4/6抑制劑，本次獲批的適應癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的經(jīng)內分泌治療后進(jìn)展的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。

       CDK4/6抑制劑與內分泌治療的聯(lián)合應用已經(jīng)成為激素受體陽(yáng)性、HER2陰性轉移性乳腺癌患者的標準療法，大量臨床研究以及真實(shí)世界研究均顯示，超過(guò)90%的ER+、HER2-乳腺癌患者可以從該治療方案中獲益。目前，我國已有三款CDK4/6抑制劑獲批上市，包括恒瑞醫藥的達爾西利、輝瑞的哌柏西利和禮來(lái)的阿貝西利，其中，阿貝西利已率先納入國家醫保目錄。

       1、CDK4/6通路簡(jiǎn)述

       細胞周期（Cell Cycle）是指細胞從一次分裂完成開(kāi)始到下一次分裂結束所經(jīng)歷的全過(guò)程。細胞周期一般包括GO（靜止期）、G1（DNA合成前期）、S期（合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（細胞分裂期）。通常，阻止細胞進(jìn)行異常復制主要有三個(gè)檢查點(diǎn)，分別是G1/S檢查點(diǎn)、G2/M檢查點(diǎn)和有絲分裂中-后期檢查點(diǎn)。其中，G1/S檢查點(diǎn)又稱(chēng)起始點(diǎn)，細胞內外的各種信號在此整合。

       圖：細胞周期示意圖

       CDK（Cyclin-dependent Kinase）全稱(chēng)為“細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶”，是一種調控細胞生長(cháng)和分裂的關(guān)鍵因子。CDK4/6即細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6，CDK4和CDK6均能與D 型細胞周期蛋白（cyclinD）的3種亞型結合。在促有絲分裂信號的誘導下，cyclinD與CDK4/6結合形成復合物，促使抑癌基因Rb磷酸化，導致轉錄因子E2F從Rb-E2F復合物解離，激活基因轉錄，使細胞從G1期進(jìn)入S期。

       在腫瘤細胞中，細胞周期的紊亂是一大特征。CDK4/6在許多惡性腫瘤尤其是雌激素受體（ER+）陽(yáng)性的乳腺癌中過(guò)度表達，表現出顯著(zhù)活性，促使癌細胞增殖擴散。CDK4/6抑制劑通過(guò)抑制CDK4/6的活性，阻斷細胞從G1期到S期的進(jìn)程，降低腫瘤細胞系的細胞增殖，抑制細胞異常復制。在多份乳腺癌診療指南中，均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內分泌治療的證據級別提升為Ⅰ級，推薦其在HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨床應用。

       圖：

       2、全球上市CDK4/6抑制劑一覽

       放眼全球，目前已有五款CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利、曲拉西利和達爾西利。其中，哌柏西利、阿貝西利和達爾西利已在國內獲批上市，諾華和先聲藥業(yè)已于2021年向NMPA遞交了瑞波西利和曲拉西利的上市申請。

       （1）哌柏西利（Palbociclib）是全球首 款CDK4/6抑制劑，由輝瑞原研。2015年，FDA通過(guò)快速審批程序批準哌柏西利上市，聯(lián)合來(lái)曲唑治療ER+、HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。在之后的數年，輝瑞持續拓展了哌柏西利的適應癥，如在2019年新增與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-男性乳腺癌患者的初始內分泌治療。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢及不斷擴大的適應癥，哌柏西利銷(xiāo)售額持續增長(cháng)，2020年實(shí)現銷(xiāo)售額53.92億美元，同比增長(cháng)8.68%。但隨著(zhù)阿貝西利等CDK4/6抑制劑的上市，哌柏西利增速正在放緩。此外，哌柏西利的專(zhuān)利將于2023年到期，盡管目前已有包括齊魯制藥在內的哌柏西利仿制藥獲批上市，但尚不能展開(kāi)銷(xiāo)售，但考慮到專(zhuān)利懸崖的逼近，低價(jià)的仿制藥無(wú)疑將會(huì )對市場(chǎng)帶來(lái)巨大的變數。

       圖：哌柏西利全球銷(xiāo)售額及增速（億美元）

       數據來(lái)源：輝瑞財報

       2018年7月，哌柏西利獲NMPA批準上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為局部晚期或轉移性HR+，HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內分泌治療。盡管上市已超過(guò)3年，但哌柏西利并未納入國家醫保目錄，考慮到阿貝西利納入2021年國家醫保目錄，預計將對哌柏西利的國內銷(xiāo)售額造成一定沖擊。

       （2）瑞波西利由諾華研發(fā)，2017年3月獲FDA批準上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療HR+、HER2-的乳腺癌患者。2020年，瑞波西利實(shí)現銷(xiāo)售額6.87億美元，同比增長(cháng)43.1%。2021年10月22日，諾華向NMPA遞交了瑞波西利的上市申請。

       （3）阿貝西利（Abemaciclib）由禮來(lái)研發(fā)，于2017年9月獲FDA批準上市。2020年12月，阿貝西利獲NMPA批準，適應癥為與芳香酶抑制劑聯(lián)用治療ER+、HER2-女性乳腺癌患者初始內分泌治療，或與氟維司群聯(lián)用治療晚期或轉移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。臨床研究顯示，阿貝西利聯(lián)合芳香酶抑制劑治療乳腺癌的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)優(yōu)于芳香酶抑制劑組（28.18m VS 14.76m）。

       阿貝西利上市后，銷(xiāo)售額一路突飛猛進(jìn)，2020年實(shí)現銷(xiāo)售額9.13億美元，已反超諾華的瑞波西利。盡管與哌柏西利50億美元的市場(chǎng)規模仍存在較大差距，但2020年高達57%的增速令投資者十分欣慰。此外，在2021年底的醫保談判中，阿貝西利成功納入醫保，成為首 款納入醫保目錄的CDK4/6抑制劑。

       圖：阿貝西利全球銷(xiāo)售額及增速（億美元）

       數據來(lái)源：禮來(lái)財報

       （4）曲拉西利（Trilaciclib）由G1 Therapeutics研發(fā)，是全球同類(lèi)首 款旨在改善癌癥患者化療預后的創(chuàng )新產(chǎn)品。2021年2月，FDA批準Trilaciclib用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，在接受含鉑/依托泊苷的化療方案或含拓撲替康的化療方案之前給藥，以降低化療誘導的骨髓抑制的發(fā)生率。

       2020年8月，先聲藥業(yè)與G1Therapeutics達成授權協(xié)議，以1400萬(wàn)美元的首付款和至多1.56億美元的里程碑費用獲得Trilaciclib在大中華地區所有適應癥的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。2021年11月，先聲藥業(yè)向NMPA遞交了骨髓保護創(chuàng )新藥曲拉西利的上市許可申請（NDA）并獲得受理。

       （5）達爾西利由恒瑞醫藥研發(fā)，于2021年12月31日獲批上市，適應癥為聯(lián)合氟維司群用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的經(jīng)內分泌治療后進(jìn)展的復發(fā)或轉移性乳腺癌的治療。

       3、我國CDK4/6抑制劑競爭格局分析

       目前，我國已陸續上市三款CDK4/6抑制劑，分別是哌柏西利、阿貝西利及達爾西利。從上市時(shí)間的角度分析，哌柏西利于2018年上市，充分享有先發(fā)優(yōu)勢。從價(jià)格的角度，阿貝西利成功納入2021年國家醫保目錄，在政策的扶持下有望享受藥品進(jìn)院的紅利和新增患者數量的提升，快速開(kāi)拓市場(chǎng)。而隨著(zhù)阿貝西利納入醫保，CDK4/6抑制劑競爭格局有望發(fā)生改變，或將倒逼哌柏西利進(jìn)一步降價(jià)?；厥?021年，隨著(zhù)阿貝西利的上市，輝瑞迅速調整了哌柏西利的市場(chǎng)策略，對哌柏西利價(jià)格實(shí)施了腰斬，借此鞏固市場(chǎng)空間。對此，筆者認為，在2022年的醫保談判中，輝瑞和恒瑞將使出渾身解數，將旗下CDK4/6抑制劑納入醫保。

       除了創(chuàng )新藥間的競爭外，仿制藥的入局或將給CDK4/6賽道帶來(lái)巨大的變數。哌柏西利的專(zhuān)利將于2023年到期，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥已于2020年12月獲批上市，正摩拳擦掌、期盼哌柏西利專(zhuān)利懸崖到來(lái)之際。而面對低價(jià)的仿制藥沖擊，創(chuàng )新藥往往陷入十分被動(dòng)的局面?？紤]到目前國內已有超過(guò)十家企業(yè)布局了哌柏西利仿制藥，未來(lái)1-2年我國將迎來(lái)國產(chǎn)哌柏西利上市的浪潮，而大批仿制藥上市的最終結果便是帶量采購政策的調控。因此，對于CDK4/6賽道而言，在研發(fā)和商業(yè)化階段加速加速再加速，無(wú)疑是企業(yè)關(guān)鍵的生存之道。