在第40屆JP摩根醫療健康大會(huì )上，傳奇生物公布了旗下BCMA CAR-T細胞療法西達基奧侖賽（cilta-cel，JNJ-4528）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）最新的臨床數據，在中位24個(gè)月的長(cháng)期隨訪(fǎng)后，cilta-cel實(shí)現了97.9%的客觀(guān)緩解率，非常好的部分緩解率（VGPR）達94.9%，嚴格的完全緩解率達82.5%。在中位隨訪(fǎng)了21.7個(gè)月后，患者的mPFS和mOS均未達到，所有患者2年P(guān)FS率為60.5%，2年OS率為74%。

       總的來(lái)說(shuō)，西達基奧侖賽治療多發(fā)性骨髓瘤實(shí)現了良好的療效數據，未來(lái)有望為晚期多發(fā)性骨髓瘤患者提供全新的治療手段。值得一提的是，西達基奧侖賽目前已在美國、歐盟和日本遞交了上市申請，并獲得了FDA優(yōu)先審評資格和EMA加速審評資格，有望于2022年獲批上市。

       1、BCMA靶點(diǎn)介紹

       BCMA全稱(chēng)B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen），屬于腫瘤壞死因子受體家族成員。BCMA主要表達于晚期B細胞、短壽命增殖漿母細胞和長(cháng)壽命漿細胞表面，而在初始B細胞、CD34陽(yáng)性造血干細胞和其他正常組織細胞中不表達。

       BCMA的配體主要是B細胞激活因子BAFF和增殖誘導配體APRIL。當BCMA與BAFF結合后，可活化經(jīng)典及非經(jīng)典N(xiāo)F-κB通路和JNK信號通路，上調抗凋亡蛋白表達，下調促凋亡蛋白的表達；當BCMA與APRIL結合后，上調免疫檢查點(diǎn)表達水平，創(chuàng )造一個(gè)免疫抑制的骨髓微環(huán)境。因此，多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展與BAFF和APRIL血清水平密切相關(guān)。

       但是，針對BAFF和APRIL的抑制劑在臨床中未展示出實(shí)質(zhì)性的功效。而有研究發(fā)現BCMA在多發(fā)性骨髓瘤的不同階段表達水平相似，可能是在整個(gè)疾病過(guò)程中均有效的治療靶點(diǎn)。目前，靶向BCMA的ADC藥物Blenrep和BCMA CAR-T Abecma已獲批上市，靶向BCMA雙抗藥物的研發(fā)也正在快速推進(jìn)中。

       圖：BCMA配體示意圖

       2、已上市的BCMA CAR-T

       Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS和Bluebird公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的、首 個(gè)獲批上市的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準用于既往接受過(guò)四種或更多種療法（包括3類(lèi)藥物：免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma目前定價(jià)為41.95萬(wàn)美元。

       Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。研究納入127例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者至少接受了三種前期療法。試驗結果表明，可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%，數據十分亮眼。安全性方面，細胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率為85％（108/127），≥3級CRS的發(fā)生率為9％（12/127），其中一名患者發(fā)生5級CRS。神經(jīng)**（NT）的發(fā)生率為28％（36/127），≥3級NT的發(fā)生率為4％（5/127），一名患者死亡的時(shí)候正在經(jīng)歷NT。

       圖：Abecma作用機制

       數據來(lái)源：Bluebird

       3、我國在研BCMA CAR-T

       2021年是我國CAR-T細胞療法的元年，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批上市。但兩款產(chǎn)品均為CD19 CAR-T，我國尚無(wú)靶向BCMA CAR-T療法獲批上市。針對BCMA CAR-T細胞療法的研發(fā)，傳奇生物、馴鹿醫療、科濟藥業(yè)深耕于此，傳奇生物的西達基奧侖賽有望率先上市。

       （1）西達基奧侖賽（Cilta-cel）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。2017年12月，楊森（強生）與傳奇生物簽訂獨家全球許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化JNJ-4528。2020年12月，傳奇生物向FDA遞交了JNJ-4528的BLA申請。

       西達基奧侖賽的設計包括了一個(gè)4-1BB共刺激結構域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體。

       ● 雙位點(diǎn)結合設計：與Abecma單位點(diǎn)結合相比，雙位點(diǎn)結合的設計親和力更強，潛在細胞殺傷能力提升。

       ● 4-1BB共刺激結構域：4-1BB的共刺激結構域有望增強T細胞的增殖能力，提升CAR-T細胞治療的持續時(shí)間。

       ● 單域抗體：?jiǎn)斡蚩贵w分子量小，靶向能力提升，且免疫原性較低。

       圖：西達基奧侖賽結構圖

       數據來(lái)源：傳奇生物

       憑借雙位點(diǎn)結合、單域抗體、4-1BB共刺激結合域的設計，西達基奧侖賽展現出了卓越的臨床優(yōu)勢。在2021年ASCO大會(huì )上，傳奇生物公布了CARTITUDE-1的研究結果，西達基奧侖賽四線(xiàn)治療MM患者實(shí)現98%的ORR，sCR達到80%，18個(gè)月PFS率達66%，OS率達81%。而在今年JP摩根醫療健康大會(huì )上，西達基奧侖賽在中位24個(gè)月的長(cháng)期隨訪(fǎng)后實(shí)現了97.9%的客觀(guān)緩解率，VGPR達94.9%，sCR達82.5%，數據積極。

       （2）CT103A（IBI326）是由馴鹿醫療和信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，CT103A采用全人源scFV的CAR結構、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活結構域。

       在2021年ASH上，信達生物和馴鹿醫療聯(lián)合公布了CT103A最新臨床1/2期研究數據。截至2021年10月12日，IBI326在79名多發(fā)性骨髓瘤患者中實(shí)現了94.9%的ORR，微小殘留病灶（MRD）陰性率為93.7%，完全緩解率/嚴格意義的完全緩解（CR/sCR）為58.2%。安全性方面，3級以上CRS風(fēng)險僅2.5%（2/79）,未發(fā)生3級及以上免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)**綜合征（ICANS）。

       （3）CT053是科濟藥業(yè)研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。CT053融合了具有高結合親和力的全人抗BCMA單鏈片段CAR和自體T細胞，可特異性識別BCMA，有效靶向并清除細胞表面攜帶BCMA的MM腫瘤細胞，具有較低免疫原性和較高穩定性。

       在2020年ASH上，科濟藥業(yè)公布了CT053在美國和加拿大進(jìn)行的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，試驗結果表明，18名患者進(jìn)行了至少兩個(gè)月的療效評估，整體ORR達94.4%（17/18），sCR達27.8%（5/18），VGPR達27.8（5/18），PR達38.9%（7/18）。安全性方面，未觀(guān)察到3級或以上CRS，3級及以上神經(jīng)**發(fā)生率達5.6%?？偟膩?lái)說(shuō)，CT053安全性是一大亮點(diǎn)，公司計劃于2022年上半年向NMPA遞交CT053上市申請。

       圖：CT053作用機制

       數據來(lái)源：科濟藥業(yè)

       （4）GC012F是亙喜生物研發(fā)的可同時(shí)靶向CD19和BCMA的自體CAR-T細胞療法，適應癥為多發(fā)性骨髓瘤。盡管CD19在多發(fā)性骨髓瘤細胞表面呈現低表達，但在多發(fā)性骨髓瘤祖細胞中，CD19呈現高表達。因此，通過(guò)靶向兩處靶點(diǎn)，GC012F有望減少抗原逃逸，并且消滅多發(fā)性骨髓瘤的祖細胞。

       在2021年ASCO上，亙喜生物公布了GC012FⅠ期長(cháng)期跟蹤數據，試驗納入19名rrMM患者，平均前線(xiàn)治療為5線(xiàn)。截至2021年1月12日，19例受試者ORR達94.7%，sCR達84.2%，mDoR未達到。安全性方面，3級及以上TEAE主要包括中性粒細胞減少（18.98%）和貧血（18.91%）。3級CRS發(fā)生率為10.5%，無(wú)4/5級CRS，未觀(guān)察到神經(jīng)**。

       圖：GC012F作用機制

       數據來(lái)源：亙喜生物

       4、總結

       BCMA作為多發(fā)性骨髓瘤的新興靶點(diǎn)，近年來(lái)發(fā)展十分迅速。在今年的JP摩根醫療健康大會(huì )上，傳奇生物公布了旗下BCMA CAR-T西達基奧侖賽的24個(gè)月的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據，數據較為積極。放眼全球BCMA CAR-T細胞療法，BMS/Blue bird的Abecma已于2021年3月率先上市，其2021年銷(xiāo)售數據值得期待。聚焦國內，傳奇生物、馴鹿醫療/信達生物、科濟藥業(yè)的BCMA CAR-T療法研發(fā)進(jìn)展居前，其中科濟藥業(yè)CT053的安全性令人印象深刻。亙喜生物布局了CD19×BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T療法，消滅多發(fā)性骨髓瘤祖細胞的作用機制也可謂十分新穎。