4年前，美國費城一家小型生物技術(shù)公司獲得美國FDA批準，首次采用基因療法治療一種可導致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。這標志著(zhù)數十年來(lái)旨在尋找方法糾正DNA中錯誤的相關(guān)研究的一個(gè)重大里程碑。

       從那時(shí)起，全球許多大型制藥公司都投資于基因療法，以及依賴(lài)基因改造的細胞療法。同時(shí)，成立了數十家新的生物技術(shù)公司，而科學(xué)家們在基因編輯科學(xué)方面也取得了突破性進(jìn)展，這開(kāi)辟了新的治療可能性。

       但這些進(jìn)步帶來(lái)的信心，也受到了安全性挫折和臨床試驗結果低于預期的影響。進(jìn)入2022年，該領(lǐng)域的前景依然光明，但相關(guān)公司面臨著(zhù)關(guān)鍵問(wèn)題，這些問(wèn)題可能決定新基因藥物是否以及多久才能到達患者手中。

       近日，國外生物制藥網(wǎng)站Biopharma Dive發(fā)布文章指出，在2022年，基因治療領(lǐng)域將面臨5大重要問(wèn)題。

       1、預期中的基因治療批準能促進(jìn)這一領(lǐng)域嗎？

       2017年12月，美國FDA批準Spark Therapeutics（已被羅氏收購）眼科基因療法Luxturna，用于治療一種可導致失明的遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）。這是美國市場(chǎng)第一款真正意義上的基因療法，標志著(zhù)基因治療時(shí)代的正式來(lái)臨，同時(shí)也點(diǎn)燃了基因治療市場(chǎng)的熱火。

       一年半之后，來(lái)自諾華的脊髓性肌萎縮癥（SMA）基因療法Zolgensma也獲得了里程碑式的監管勝利。

       但自那以后，該機構再沒(méi)有批準任何一款基因療法上市。來(lái)自BioMarin制藥公司和藍鳥(niǎo)生物（Bluebird）的基因療法出人意料地被拒絕批準或推遲審查。

       這一情況可能在2022年發(fā)生變化。藍鳥(niǎo)生物的2款基因療法，分別用于治療B型血友病和一種罕見(jiàn)的腦部疾病，目前正在接受FDA的審查，目標決定日期為今年5月和6月。在獲得A型血友病基因治療的更多數據后，BioMarin計劃很快與FDA接洽，重新提交上市申請。其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也計劃在2022年向FDA提交其基因療法的上市申請。

       如果獲得批準，將會(huì )為相關(guān)制造商提供重要的驗證，并擴大將基因療法作為一種治療選擇的患者數量。然而，在生物技術(shù)領(lǐng)域，批準并不是道路的終點(diǎn)，而是從研究到商業(yè)運營(yíng)艱難轉型的標志。由于預期價(jià)格高昂，而且圍繞安全性和長(cháng)期益處的問(wèn)題仍然懸而未決，新的基因療法可能依然面臨銷(xiāo)售困境。

       2、資金會(huì )源源不斷地涌入嗎？

       2020年，創(chuàng )紀錄的200億美元流入了基因和細胞治療開(kāi)發(fā)商，大大超過(guò)了2018年的最高水平。

       根據再生醫學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine，ARM）的數據，在2021年，該行業(yè)的投資總額更高，達到了230億美元。大約一半的資金流入專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)基因療法的開(kāi)發(fā)商，另一半資金則流入了基于細胞的免疫療法開(kāi)發(fā)商。

       根據ARM，推動(dòng)這一增長(cháng)的是風(fēng)險投資金額的大幅增加，增幅73%至近100億美元。首次公開(kāi)發(fā)行（IPO）也起到了助推作用，16家新創(chuàng )公司在美國市場(chǎng)各自籌集了至少5000萬(wàn)美元。

       進(jìn)入2022年，該領(lǐng)域面臨的問(wèn)題是這些創(chuàng )紀錄的數字是否會(huì )繼續。整體而言，生物技術(shù)在去年年底暴跌，許多公司的股票在更廣泛的投資回調中下跌?；蛑委熼_(kāi)發(fā)商受到了特別嚴重的打擊，其中很多在2021年均牽涉安全性問(wèn)題。

       此外，根據BioPharma Dive的數據，許多上市的初創(chuàng )公司尚未開(kāi)始臨床試驗——在過(guò)去2年中首次公開(kāi)募股的29家基因和細胞治療公司中，約有一半處于臨床前階段。這可能會(huì )帶來(lái)難以達成的高期望值。

       例如，Generation Bio在2020年6月籌集了2億美元，其管線(xiàn)為治療罕見(jiàn)肝 臟和眼睛疾病的臨床前基因療法。然而，來(lái)自動(dòng)物研究的意外發(fā)現，導致去年12月公司股價(jià)暴跌近60%。

       盡管如此，基因和細胞療法的進(jìn)展速度仍然很快。潛力也是巨大的，可能能夠繼續支持高水平的投資。

       ARM首席執行官Janet Lambert在接受采訪(fǎng)時(shí)表示：“我認為，從根本上講，這一領(lǐng)域的投資是由科學(xué)進(jìn)步、臨床事件和里程碑推動(dòng)的。我想我們會(huì )在2022年看到這些。”

       3、安全性擔憂(yōu)將如何影響FDA的監管？

       幾十年來(lái)，替換或編輯有缺陷基因的潛力是顯而易見(jiàn)的。如何安全地做到這一點(diǎn)還不太確定，而這方面的擔憂(yōu)已經(jīng)讓這一領(lǐng)域倒退了好幾次。RBC Capital Markets分析師LucaIssi在接受采訪(fǎng)時(shí)表示：“安全是基因治療需要注意的首要風(fēng)險。”

       研究人員花了數年時(shí)間使支持基因治療的技術(shù)更加安全，現在對他們所使用的工具有了更好的了解。但隨著(zhù)數十家公司進(jìn)入臨床試驗，其中一些公司遇到了安全問(wèn)題，這給研究人員提出了關(guān)鍵問(wèn)題。

       在A(yíng)udentes Therapeutics和輝瑞開(kāi)展的臨床試驗中（不同的疾?。?，患者因不完全了解的原因不幸死亡。UniQure、Bluebird bio，以及最近的Allogene Therapeutics都報告了癌癥或令人擔憂(yōu)的基因異常病例，導致研究暫停和調查。

       雖然后3家公司正在測試的基因療法后來(lái)都被批準繼續推進(jìn)，但FDA在去年秋天召開(kāi)了一個(gè)外部專(zhuān)家小組來(lái)審查潛在的安全風(fēng)險。該會(huì )議受到業(yè)內一些人士的歡迎，他們希望與FDA合作，更好地詳細說(shuō)明已知的風(fēng)險以及如何在測試中避免這些風(fēng)險。

       基因治療開(kāi)發(fā)商Regenxbio首席執行官Ken Mills在一次采訪(fǎng)中表示：“沒(méi)有什么比讓大家聚在一起談?wù)撃壳暗睦щy并讓FDA參與其中更好的了。對于正在進(jìn)入這一領(lǐng)域的新興團隊、人員和公司而言，將獲得最 大的好處。”

       隨著(zhù)越來(lái)越多的公司開(kāi)展更多的臨床試驗，安全擔憂(yōu)和挫折可能再次發(fā)生。正如最近的會(huì )議和臨床暫停所顯示的那樣，FDA似乎正在仔細權衡對患者的潛在風(fēng)險。

       但是，值得注意的是，該領(lǐng)域并沒(méi)有像過(guò)去那樣，繼續進(jìn)行進(jìn)一步的研究并沒(méi)有退步。不同的技術(shù)和疾病帶來(lái)不同的風(fēng)險，監管機構、開(kāi)發(fā)商和患者社區都認識到了這一點(diǎn)。

       4、體內基因編輯會(huì )再向前邁進(jìn)一步嗎？

       去年6月，Intellia Therapeutics公布了一項研究的早期結果，該研究首次提供了可以在體內安全有效地進(jìn)行CRISPR基因編輯的臨床證據。

       這些數據是基因編輯技術(shù)的一個(gè)重要里程碑，極大地擴展了編輯DNA以治療疾病的可能性。但與此同時(shí)，也留下了許多重要的問(wèn)題有待解決，其中最重要的問(wèn)題是所報道的效果可能持續多久，以及是否將推動(dòng)基因編輯承諾帶來(lái)的巨大臨床益處。

       Intellia Therapeutics將在本季度對這項研究進(jìn)行更新，這將能夠更好地了解患者的情況。今年晚些時(shí)候，該公司有望從另一項“體內”基因編輯治療的早期研究中獲得初步數據。

       體內基因編輯被認為是一種更簡(jiǎn)單的方法，與依賴(lài)從每位患者身上提取干細胞的治療方法相比，它可以在更多的疾病中發(fā)揮作用。但是，由于DNA編輯是在體內進(jìn)行的，而不是在實(shí)驗室進(jìn)行的，因此這也有潛在的風(fēng)險。

       像眼睛這類(lèi)受到機體免疫應答保護的區域，已經(jīng)成為Editas Medicine等公司的首 個(gè)常見(jiàn)體內編輯目標。但Intellia和其他公司正在瞄準其他組織，如肝 臟、肌肉和肺。

       今年晚些時(shí)候，一家使用一種更精確類(lèi)型的基因編輯（堿基編輯）的公司Verve Therapeutics，計劃對第一例心臟病患者進(jìn)行體內治療（靶向肝 臟表達的基因）

       RBC分析師Issi指出，“基因編輯的未來(lái)是體內編輯”。該觀(guān)點(diǎn)似乎得到了輝瑞的認同，該公司周一宣布與Beam Therapeutics達成一項價(jià)值3億美元的研究協(xié)議，以在肝 臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統中尋找體內基因編輯靶標。

       5、管線(xiàn)重疊會(huì )迫使公司做出艱難的選擇嗎？

       隨著(zhù)越來(lái)越多的細胞和基因治療公司的成立，潛在的治療管線(xiàn)迅速增長(cháng)，正在開(kāi)展的臨床試驗數量也在增加。

       然而，許多公司正在探索針對相同疾病的類(lèi)似方法，從而導致了相似的藥物管線(xiàn)。2021年9月，投資銀行Piper Sandler發(fā)布的一份報告，發(fā)現有21款基因治療項目針對A型血友病、19款基因療法針對杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）、18款基因療法針對鐮狀細胞?。⊿CD）。

       在基因編輯方面，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics都在開(kāi)發(fā)SCD療法，其中CRISPR的進(jìn)展最快。隨著(zhù)項目的推進(jìn)并開(kāi)始提供更多的臨床數據，這些公司可能被迫做出艱難的選擇。

       Stifel分析師在最近給投資者的一份報告中寫(xiě)道：“我們認為，隨著(zhù)項目進(jìn)入臨床以及某些罕見(jiàn)?。ㄌ貏e是法布里病和血友?。┲委燀椖棵芗?，投資者需要進(jìn)行更嚴格的審查。”

       例如，今年1月，總部位于馬薩諸塞州劍橋市的Avrobio停止了法布里病基因治療的工作，在那之前，該基因療法一直是其先導候選項目。這一決定是由與早期研究結果不同的意外發(fā)現而引發(fā)的，但Avrobio同時(shí)也指出該決定的另一個(gè)原因在于“極具多重挑戰性的監管和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。”（新浪醫藥編譯/newborn）

       文章參考來(lái)源：5 questions facing gene therapy in 2022

       https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-editing-trends-questions-2022/617142/