勃林格殷格翰與北京大學(xué)腫瘤醫院合作的BI 905711聯(lián)合化療Ⅰ期臨床研究項目落地國內，成功入組全球首 例患者。
2022年1月，由中國消化腫瘤專(zhuān)家沈琳教授牽頭開(kāi)展晚期胃腸道癌癥創(chuàng )新藥物（促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導配體受體2（TRAILR2）/腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）雙特異性抗體BI 905711）相關(guān)臨床研究，成功入組全球首 例晚期胃腸道癌患者。BI 905711通過(guò)激活共同表達TRAILR2和CDH17的腫瘤細胞中的凋亡通路，從而遏制腫瘤進(jìn)展。其結合了腫瘤靶向治療和免疫治療方法，為晚期消化道惡性腫瘤患者帶來(lái)了新希望。
胃腸道惡性腫瘤治療 -- 亟待全新治療策略破局
近年來(lái)，全球胃腸道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均呈現逐年上升趨勢，其已成為全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因以結直腸癌（CRC）為例，最新統計數據表明，2020年，全球CRC發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前五位[1]，與此同時(shí)，約有30%的患者在確診時(shí)即已發(fā)生轉移或已進(jìn)展至晚期，喪失手術(shù)機會(huì )長(cháng)期以來(lái)，晚期消化道惡性腫瘤的治療，都是以化療為基礎的單藥或聯(lián)合治療方案，雖然化療藥物及聯(lián)合治療策略迭代更新，但療效始終未能獲得突破性進(jìn)展與此同時(shí)，細胞**藥物帶來(lái)的嚴重不良反應，成為晚期消化惡性腫瘤患者接受治療的一大障礙。
近年來(lái)，隨著(zhù)惡性腫瘤治療進(jìn)入靶向、免疫治療時(shí)代新型靶向治療藥物不斷涌現，目前已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮作用，在很多瘤種的治療中人類(lèi)逐漸擺脫“唯化療論”的治療困境，迎來(lái)了除細胞毒 藥物外更為多樣化的治療選擇晚期消化道惡性腫瘤患者同樣亟待全新高效、安全、低毒的治療藥物改變目前困境。
TRAILR2/CDH17雙特異性抗體BI 905711 -- 晚期胃腸道腫瘤患者新希望
BI 905711作為一種首創(chuàng )的雙特異性、四價(jià)抗體，其能夠同時(shí)識別促凋亡腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)凋亡誘導配體受體2（TRAILR2）和腫瘤細胞錨定鈣粘蛋白17（CDH17）。
TRAILR2是TNF受體超家族的成員，作為是一種促凋亡受體，在惡性腫瘤中廣泛表達其能有效地誘導多種腫瘤細胞系凋亡，但不會(huì )誘導大多數正常細胞凋亡不僅如此，TRAILR2還可以通過(guò)與配體引發(fā)的低聚反應直接啟動(dòng)外源性凋亡途徑，并具有與其它凋亡調控因子結合的潛能。
PR Newswire Asia - 制藥在線(xiàn)
而CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結構特征其主要表達于腸上皮細胞及部分胰 腺導管上皮細胞，在細胞生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中起到重要作用CDH17結構異常和功能紊亂會(huì )導致腫瘤細胞間粘附能力下降組織細胞松散，易于脫落或變形，從而使瘤細胞獲得更強的侵襲力，促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉移。
BI 905711的作用機制正是依托上述在腫瘤細胞中高表達的特殊結構，識別在胃腸道中存在TRAILR2/CDH17共表達的腫瘤細胞，并激活其凋亡通路從而達到控制腫瘤進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤細胞凋亡的目的。
腫瘤細胞中TRAILR2/CDH17作用機制
與此同時(shí)，研究發(fā)現其與化療聯(lián)合，能夠通過(guò)激活腫瘤細胞的內源性和外源性凋亡途徑來(lái)增強凋亡作用在包括結直腸癌和胰 腺癌在內的臨床前胃腸道惡性腫瘤模型中，BI 905711單獨給藥以及與化療藥物聯(lián)合用藥時(shí)均顯示出有效性此外，研究還證實(shí)化療藥物預處理可使癌細胞對TRAILR2激動(dòng)性抗體更為敏感，且序貫給藥可克服耐藥性。
基于上述“雙管齊下”的抗腫瘤機制，BI 905711成為頗具前景的抗腫瘤候選藥物期待此次進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究項目，能夠獲得良好的藥物有效性及安全性數據不僅為藥物進(jìn)一步開(kāi)展后期臨床試驗提供依據，更能夠為我國臨床眾多晚期消化道惡性腫瘤患者帶來(lái)福音。
共同搭建一流學(xué)術(shù)科研平臺，臨床藥物研究前景可期
北京大學(xué)腫瘤醫院副院長(cháng)、消化腫瘤內科主任沈琳教授表示，本次BI 905711早期臨床研究項目的引入，首先，對患者而言帶來(lái)了希望，項目能夠使得更多缺乏有效治療手段的晚期腫瘤患者，得以在第一時(shí)間接觸到一些首創(chuàng )及突破性的治療手段和藥物。而另一方面，這也改變了長(cháng)久以來(lái)，藥物臨床研究‘歐美優(yōu)先’的格局。使得我國研究者擁有難得的平臺，登上國際藥物研發(fā)舞臺。未來(lái)，將有更多的早期臨床研究項目在中國開(kāi)始，最終惠及全球患者。這無(wú)疑也將大大增強我國藥物臨床研究的話(huà)語(yǔ)權。
勃林格殷格翰中國醫學(xué)和臨床研發(fā)負責人張維博士表示，“中國關(guān)鍵”項目的提出其實(shí)基于一個(gè)非常樸實(shí)的想法：如何才能讓中國患者在早期研究階段就從創(chuàng )新產(chǎn)品中獲益。自2019年10月，勃林格殷格翰將中國全面納入其全球早期臨床開(kāi)發(fā)以來(lái)，已有多個(gè)藥物早期臨床研究項目落戶(hù)中國。此舉打破了‘歐美優(yōu)先’的傳統新藥開(kāi)發(fā)模式，也為中國醫藥創(chuàng )新體系和創(chuàng )新生態(tài)建設出力。未來(lái)，希望依托‘中國關(guān)鍵’項目的開(kāi)展，將更多早期藥物臨床研究引入國內，推動(dòng)契合中國患者和中國治療標準的研究成果在中國落地，最終研究成果能夠惠及中國和全球。
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