流感是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，流感病毒通過(guò)攻擊宿主上皮細胞完成復制進(jìn)而感染更多細胞，觸發(fā)免疫系統攻擊和破壞呼吸系統的受感染組織并導致免疫系統過(guò)度反應。常見(jiàn)一些呼吸道癥狀并伴隨全身酸痛乏力、食欲減退等全身癥狀，少數人還會(huì )出現腹痛、腹瀉等消化道癥狀，嚴重者可能出現肺炎、腦膜炎、急性呼吸窘迫綜合癥、休克等并發(fā)癥，進(jìn)而導致多臟器功能衰竭甚至死亡。
抗流感不僅要抑制病毒復制，還要阻斷相關(guān)炎癥因子在免疫細胞間傳遞并緩解機體過(guò)度免疫反應，減輕修復免疫反應帶來(lái)的機體損傷。除了常用的神經(jīng)氨酸酶 抑制劑和 M2阻斷劑外，目前也在病毒復制和機體免疫的其他靶點(diǎn)方向上開(kāi)發(fā)新藥。中藥一直以來(lái)以其多靶點(diǎn)治療聞名，研究發(fā)現中藥中很多活性成分如醌類(lèi)、類(lèi)黃酮、生物堿等都可有效抵抗流感。此外，研究發(fā)現中西藥聯(lián)合使用抗流感比單用治療效果更好。
抑制流感病毒表面蛋白神經(jīng)氨酸酶的藥物
蘑菇形四聚體糖蛋白神經(jīng)氨酸酶的單體由固定在病毒膜上的莖結構域和催化活性中心球形頭構成。神經(jīng)氨酸酶不僅能裂解血凝素與唾液酸之間的糖苷鍵來(lái)催化唾液酸水解，還通過(guò)降低呼吸道黏液層粘度使細胞表面受體暴露增強病毒吸附，還能促進(jìn)含病毒組織液散布至下呼吸道短期內使呼吸道受損。神經(jīng)氨酸酶是目前開(kāi)發(fā)及應用最多的靶標。
1、化藥及小分子化合物
神經(jīng)氨酸酶抑制劑( neuraminidase inhibitors，NAIs) 是當前應用最廣泛的抗病毒 藥物，通過(guò)與神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)可逆性結合而與神經(jīng)氨酸(底物) 競爭，抑制神經(jīng)氨酸酶的酶功能進(jìn)而切斷病毒的擴散鏈，阻止病毒子代從宿主細胞表面脫落。扎那米韋與神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)E-119 形成氫鍵，因生物利用度差被設計為吸入粉霧劑在呼吸道中局部濃縮用藥。第一個(gè)口服的抗流感西藥磷酸奧司他韋可結合神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn) H275Y，其中 R292K、E119V 和 H274Y 是該藥常見(jiàn)的耐藥突變點(diǎn)。帕拉米韋通過(guò)其羧基、胍基結構與神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)(包含Asp151、Glu119 和 Glu227 等) 形成強烈的分子間作用抑制神經(jīng)氨酸酶 活性，R378Q，R378K 和R378L是其耐藥突變點(diǎn)，由于其生物利用度差，目前是經(jīng) FDA 批準的唯一通過(guò)靜脈注射給藥的抗流感藥。辛酸拉尼米韋對磷酸奧司他韋的耐藥株有較好的抑制作用，其最 大優(yōu)勢是可在肺部停留較長(cháng)時(shí)間保持長(cháng)效抑制，每周只需吸入一次即可有效抗流感。
2、中藥活性成分及復方
植物揮發(fā)油中提取的單環(huán)倍半萜吉馬酮可劑量依賴(lài)性抑制流感病毒的復制轉錄及神經(jīng)氨酸酶活性，與奧司他韋聯(lián)用在體內外均表現出對病毒感染抑制的累加作用，有潛力單獨或與其他藥物聯(lián)合開(kāi)發(fā)用于流感的治療。黑色接骨木莓中提取的黃酮類(lèi)化合物矢車(chē)菊素-3-桑布雙糖苷( cyanidin-3-sambubioside，C3S) 可作為病毒 H274Y 突變的潛在抑制劑，與H274Y突變型流感病毒形成類(lèi)似于氫鍵的作用力并顯示出良好的結合親和力，與耐H274Y 的奧司他韋聯(lián)用具有相當強的抗病毒活性。此外黃連解毒湯水提取物中黃連堿、小檗堿、梔子苷等能夠以競爭性方式有效抑制神經(jīng)氨酸酶-1。
抑制流感病毒表面蛋白血凝素的藥物
血凝素是由球狀頭部和莖區域組成的穗狀均三聚體，主要介導流感病毒導入宿主細胞，包括病毒-細胞結合和病毒-宿主膜融合。位于血凝素頭部的受體結合位點(diǎn)與細胞表面的唾液酸結合，通過(guò)內吞作用使得病毒進(jìn)入。病毒進(jìn)入后在酸性環(huán)境下誘導 血凝素莖區構象發(fā)生變化，從而導致病毒膜與宿主內體膜融合并釋放病毒R神經(jīng)氨酸酶基因組到細胞質(zhì)中，血凝素介導病毒進(jìn)入這一關(guān)鍵步驟目前已成為抗流感藥物開(kāi)發(fā)的潛在目標。
1、化藥及小分子化合物
已在俄羅斯、中國被批準用于甲、乙型流感治療的廣譜抗病毒 藥阿比朵爾通過(guò)發(fā)揮分子膠功能與流感病毒的血凝素蛋白相互作用使其在低 pH過(guò)渡到融合狀態(tài)時(shí)穩定下來(lái)抑制血凝素介導的膜融合，即低 pH 誘導的血凝素重折疊過(guò)程，還可有效抑制病毒引起的氧化應激，此外還發(fā)現在阿比朵爾的苯硫酚部分添加間羥基以取代結合袋中的結構化水分子可顯著(zhù)增加對 H3 和H1亞型的親和力?；衔?CBS1116 同樣能夠干擾血凝素介導的膜融合，通過(guò)與血凝素莖區域結合并干擾低 pH 觸發(fā)的血凝素構象變化。此外化合物 CR6261也是通過(guò)類(lèi)似CBS1116 的作用方式結合血凝素的莖區域來(lái)發(fā)揮抗病毒作用。
抑制流感病毒 M2 離子通道的藥物
M2離子通道是流感病毒基因組解包和病毒解殼過(guò)程中RNA釋放的基礎，在質(zhì)子作用下還可被病毒識別進(jìn)出宿主細胞。此外還能阻斷細胞自噬體與溶酶體融合來(lái)抑制細胞自噬降解。雖然當前相關(guān)的臨床藥物幾乎完全耐藥，但在促進(jìn)感染細胞自噬方面仍有開(kāi)發(fā)新藥的潛力。
第一代抗甲流藥物即 M2 離子通道抑制劑金剛烷胺和金剛乙胺，其在低濃度下可特異性抑制M2離子通道活性，高濃度下可非特異性提高宿主細胞內 pH 從而抑制或延遲酸誘導的病毒血凝素構象變化。大多數正在傳播的人類(lèi)流感病毒在 M2 跨膜孔結構域中攜帶抗藥性突變(例如S31N，V27A 和 L26F) 已導致兩藥近100% 耐藥，且因能透過(guò)血腦屏障具有潛在的中樞神經(jīng)系統**，疾病控制與預防中心不再推薦二者用于抗流感。金剛烷胺衍生物金剛烷溴噻吩通過(guò)靶向 S31-M2 和 N31-M2 通道孔，抑制病毒進(jìn)出宿主細胞來(lái)抗流感?；衔?J10688 是一種宿主cdc2 樣激酶1( cdc2 like kinase 1，CLK1) 抑制劑，CLK1負責在流感病毒感染和復制過(guò)程中選擇性剪接 M2 基因，而J10688 顯著(zhù)下調剪接因子SF2/ASF和SC35的磷酸化進(jìn)而調節病毒 M2 基因的選擇性剪接，在體內外均表現出抗流感病毒活性?；衔颰CN-032 通過(guò)特異性結合M2 保守的胞外域，阻止病毒出芽脫離以緩解流感癥狀。
抑制流感病毒核蛋白的藥物
流感病毒結構蛋白核蛋白在病毒復制中起著(zhù)核心作用，核蛋白是vRNP的骨架結構，功能涉及RNA堆積、核運輸和病毒RNA轉錄與復制等。在流感病毒株中核蛋白的折疊基本是保守的，這意味著(zhù)病毒不太容易對核蛋白抑制劑產(chǎn)生抗性，故具有不錯的開(kāi)發(fā)前景。
F66是第一個(gè)被報道靶向核蛋白的RNA結合溝抑制劑，其可能是與R174-K184表位區域的RNA結合槽結合而抑制病毒的復制轉錄。萘普生也是靶向核蛋白的RNA結合溝抑制劑，不僅能直接抑制流感病毒活性，還可抑制病毒觸發(fā)的炎癥反應。微型基因組測定法發(fā)現RK424通過(guò)抑制流感病毒vR核蛋白活性進(jìn)而破壞病毒 RNA誘導的核蛋白寡聚，還與單體核蛋白結合破壞核蛋白-RNA和核蛋白-核蛋白的相互作用。小分子化合物Nucleozin 通過(guò)Y289/N309 和 Y52/Y313口袋從下至下橋接兩個(gè)核蛋白分子，阻止核蛋白導入細胞核并引起細胞質(zhì)內異常聚集來(lái)抑制流感病毒復制?；衔颯119-8通過(guò)改變核蛋白 蛋白的寡聚狀態(tài)來(lái)抑制流感病毒復制，與奧司他韋聯(lián)用具有協(xié)同作用并降低耐藥性。
下篇：《基于流感發(fā)病機制的藥物研發(fā)現狀（下篇）》
參考資料
陳金鳳,何軍,徐濤.基于流感發(fā)病機制的藥物研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2021,37(05):606-612.
作者簡(jiǎn)介：
小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證
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