FDA的加速批準流程為無(wú)數患者盡早得到重大突破藥物的治療帶來(lái)福音，卻同時(shí)也帶來(lái)了無(wú)效的療法，造成了支付方的壓力。成也蕭何，敗也蕭何。在巨大的壓力下，加速批準流程的未來(lái)何去何從？
01 什么是加速批準？
加速批準（Accelerated Approval）是FDA用以加速治療嚴重疾病、并且與現有藥物相比具備顯著(zhù)優(yōu)勢的藥物上市，給病人盡早帶來(lái)治療的一種手段。在加速批準中，藥物是否通過(guò)審批通常是以替代終點(diǎn)做為依據。
通過(guò)加速批準后，制藥公司仍需要進(jìn)行臨床研究以確認預期的臨床益處。如果驗證性試驗表明該藥物確實(shí)提供了臨床益處，FDA會(huì )給與該藥物正式的批準。如果驗證性試驗未顯示該藥物提供臨床益處，FDA會(huì )將該藥物從市場(chǎng)上移除。
加速批準流程的益處是顯而易見(jiàn)的，它大幅度地縮短了很多腫瘤治療藥物上市的時(shí)間。對于很多腫瘤患者來(lái)說(shuō)，能夠早一天接受治療，意味著(zhù)多一份希望。但同時(shí)，其缺點(diǎn)也顯而易見(jiàn)，替代終點(diǎn)預計最終臨床效果有偏差。一些藥物上市之后的臨床驗證實(shí)驗進(jìn)展緩慢，或者被證明無(wú)效，很多情況下FDA對藥品撤回決定反應遲緩，最終造成了患者接受無(wú)效治療，而支付方也支付了數額巨大的無(wú)效療法。
02 近期哪些加速批準藥物被撤回？
腫瘤類(lèi)藥物一直是申請和獲得FDA加速批準的主要藥物。FDA自1992年加速批準流程啟動(dòng)以來(lái)，共有167個(gè)腫瘤適應癥獲批，其中只有15個(gè)（8.9%）最終被撤回，其中包括14個(gè)公司自愿撤回和一個(gè)被FDA撤回。盡管如此，FDA的這一審批流程最近遭到了很多尖銳的批評。2021年底的一個(gè)研究表明，聯(lián)邦老人醫療保險（Medicare）在2017至2019年之間，為四種最終被撤回的腫瘤藥物花費了超過(guò)2.24億美元。
2021年曾經(jīng)發(fā)生了一系列的PD-(L)1類(lèi)藥物從已被FDA快速批準的適應癥撤出事件。雖然這些撤銷(xiāo)都是廠(chǎng)家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定。撤出的原因也都是因為藥物的驗證性試驗數據不佳。一些曾被寄予高期望的PD-(L)1類(lèi)藥物在一些適應癥的頭對頭試驗中，最終臨床結果反而低于或者與標準療法相持平。
2021年和2022年部分被撤回藥物名單
03 近期FDA快速批準的藥物有哪些值得期待？
2021年經(jīng)過(guò)FDA快速批準通道獲得審批的藥物達到了39個(gè)，其中包括腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、心血管等多個(gè)領(lǐng)域的藥物。這些藥物中，引人注目的有渤健治療阿爾茨海默病的藥物Aduhelm (2021年6月獲批)，與安進(jìn)治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的藥物L(fēng)umakras (2021年5月獲批)。
眾所周知，Aduhelm從獲批的那天起就充滿(mǎn)了爭議。FDA專(zhuān)家因不同意FDA批準其上市的決定而辭職，醫院診所拒絕渤健的Aduhelm的銷(xiāo)售人員進(jìn)入，CMS僅當患者參加了合格的臨床試驗時(shí)才能使用Medicare報銷(xiāo)……種種的不盡人意使Aduhelm的2021年第三季度銷(xiāo)售額只有區區的30萬(wàn)美元。盡管如此，渤健還是沒(méi)有放棄Aduhelm。2021年12月中旬，渤健宣布與其開(kāi)發(fā)合作伙伴衛材（Eisai）一起，計劃于2022年3月向FDA提交臨床四期試驗的最終方案，并于2022年5月開(kāi)始患者篩查。兩家公司預計將招募1300多名早期阿爾茨海默病患者，可能在研究開(kāi)始后的四年內完成。
Lumakras是安進(jìn)生產(chǎn)的KRAS阻斷類(lèi)抗癌藥物。KRAS這種基因在許多肺、結腸和胰 腺腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變。很多研究針對它的努力一再失敗，為這個(gè)難以捉摸的基因贏(yíng)得了“不可成藥”的惡名。Lumakras的批準是癌癥研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展。在臨床試驗中，使用Lumakras治療可使超過(guò)三分之一的以前接受過(guò)其他藥物治療的晚期肺癌患者的腫瘤縮小。反應持續中位時(shí)間為10個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期接近7個(gè)月。一項將Lumakras與化療進(jìn)行比較的臨床試驗，也就是FDA要求的驗證性實(shí)驗，最近完成了志愿者的招募工作。
04 FDA改革的方向是什么？
由于衛生界和醫藥界對FDA加速批準流程進(jìn)行了多番質(zhì)疑，HHS（United States Department of Health and Human Services）監察長(cháng)辦公室于2021年8月啟動(dòng)了對FDA加速批準流程的審查?？梢韵胍?jiàn)，大幅度的改革勢在必行。
FDA對加速批準流程的改革在很大程度上可能會(huì )借鑒歐盟、英國、瑞士和澳大利亞等國家監管機構的相似流程。改革的方向之一是可能會(huì )給驗證性試驗的完成加上一個(gè)期限，以此來(lái)確保各公司盡早完成試驗，向FDA提交藥物臨床益處數據以完成最后的審批。FDA的數據表明，如果藥物在進(jìn)入加速批準流程時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始驗證性臨床試驗的話(huà)，其提交最終數據的時(shí)間將會(huì )顯著(zhù)縮短，中位數為3.1年。而沒(méi)有開(kāi)始驗證性試驗的藥物提交這一數據的中位數時(shí)間為5.5年。
另一個(gè)改革的方向可能是藥物獲得進(jìn)入加速批準流程的條件。在歐盟、瑞士、英國等國家，只有新的分子才有可能獲得加速批準，而在美國，同一種分子的不同種適應癥都可以被加速批準。臨床試驗的設計，比如是單臂還是雙臂設計，預測臨床益處的終點(diǎn)可依賴(lài)性是否高，都將是FDA在選擇藥物進(jìn)入加速批準流程的考量。
參考：
1. Time limits on accelerated approvals? FDA's oncology chief Rick Pazdur eyes potential reforms via international approaches
2. Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?
3. Accelerated Approval Program
4. Merck withdraws Keytruda from SCLC indication amid FDA crackdown
5. Bristol Myers withdraws Opdivo in liver cancer as fallout from FDA meeting continues
6. Gilead pulls 2 cancer accelerated approvals as changing lymphoma landscape disrupts confirmatory
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