2022年2月，FDA正式發(fā)布《群體藥代動(dòng)力學(xué)行業(yè)指南》。這短短20頁(yè)的行業(yè)指南意味著(zhù)藥物研發(fā)的“新常態(tài)”已經(jīng)到來(lái)。
該指南是自1999年FDA發(fā)布同名指南后的首次正式定案，旨在幫助新藥申請（NDAs）和生物制劑許可申請（BLA）的申辦方應用群體藥代動(dòng)力學(xué)（群體PK）分析。開(kāi)展PK研究，有助于指導藥物研發(fā)：通過(guò)量身定制的給藥劑量，為治療個(gè)體化提供建議。在有的情況下，如果在提交的上市申請中，有充分的群體PK數據和分析，能夠減輕上市后要求（PMRs）或者上市后研究承諾（PMCs）的負擔。
群體PK分析是通過(guò)模型化的方法來(lái)定量描述特定研究人群的PK指標濃度、模型參數與生理特征之間的相關(guān)性和變異性，即在獲得PK參數的群體典型值的同時(shí)，可鑒別并量化影響群體PK參數的協(xié)變量因素(身體特征、生活習慣、生化指標等)。相較于之前傳統的兩階段(先計算PK參數，再統計分析參數和協(xié)變量因素相關(guān)性)方法， 群體PK研究可有效整合多組研究數據，優(yōu)化采樣設計(密集或稀疏)，同時(shí)得到PK參數的群體典型值及其變異，是目前廣泛應用的定量分析方法。
基于當前對群體PK方法的研究和認知，指南中列出群體PK研究的兩大應用場(chǎng)景：
A．群體PK分析在藥物開(kāi)發(fā)中的應用，包括：
1.選擇在臨床試驗中進(jìn)行測試的劑量方案：群體PK分析可以識別顯著(zhù)影響PK變異性的協(xié)變量，并通知給藥方案在臨床試驗中進(jìn)行測試，以幫助最小化患者的治療反應的變異性。
2.推導樣本量和抽樣方案要求，以促進(jìn)協(xié)變量效應的可靠估計：使用群體PK模型進(jìn)行的模擬可以幫助確定在給定定義的協(xié)變量效應大小的情況下獲得足夠的統計效力來(lái)檢測顯著(zhù)的協(xié)變量所需的亞群中的患者數量。
3.推導暴露指標進(jìn)行暴露 - 反應分析：群體PK分析可用于推導可用于進(jìn)行連續ER分析的患者PK暴露指標。
4.兒科研究設計：群體PK分析在兒童中尤其適用，因為與傳統PK分析相關(guān)的豐富采樣相比，它允許使用不頻繁（即稀疏）的采樣，從而最小化采樣的血液總量。由于從兒科患者獲得的血液樣本數量有限，通常預計兒科研究中的取樣窗口比成人研究中的取樣窗口更寬。
B．群體PK分析在藥物使用說(shuō)明書(shū)中的應用，包括：
1.特定群體：將來(lái)自群體PK分析的結果納入藥物產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中以描述一般患者群體或特定群體中的PK特性。
2.藥物-藥物相互作用（DDI）：使用群體PK分析來(lái)評估臨床DDI（例如，作為階段3研究的一部分的嵌套研究（nested studies））。
FDA鼓勵申辦方使用所有可用數據來(lái)支持群體PK模型。重點(diǎn)考慮因素包括：研究對象、協(xié)變量、PK取樣方案（受試者數量，每個(gè)受試者的樣本數量和采樣時(shí)間表）等。
指南的V章節提供了詳細的群體PK分析方法學(xué)方面的一些指導原則。通過(guò)數據初步審查、模型開(kāi)發(fā)、模型驗證和模型模擬四個(gè)階段對群體PK數據進(jìn)行分析。如果將已驗證的模型應用于新的目的，則該模型需要進(jìn)行重新驗證。根據模型的不同目的，可以在模擬中添加各種級別的不確定性和隨機變異。
群體PK分析的結果可以在臨床藥物分析部分中呈現，并在適當時(shí)在藥品說(shuō)明書(shū)的其他部分中進(jìn)行總結。
申辦方向監管機構遞交群體PK研究報告時(shí)，建議使用VII章節提供的格式和報告內容，以支持其藥物的臨床藥理學(xué)計劃。群體PK分析可適用于藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的多個(gè)點(diǎn)，例如在研究性新藥申請（IND），NDA或上市后階段。群體PK分析報告作為重要的申報材料應放在e-CTD模塊5.3.3.5，其他輔助資料也應放在模塊5的文件夾下。
隨著(zhù)藥物研發(fā)模式“新常態(tài)”的到來(lái)，制藥/生物制藥企業(yè)、醫療設備開(kāi)發(fā)商和行業(yè)專(zhuān)家應該共同努力，相互溝通，并繼續實(shí)施適當的機制，以幫助確保藥物和設備對患者的安全性和有效性。就制藥企業(yè)而言，應緊跟行業(yè)實(shí)踐的新浪潮，制定相適應的流程。就行業(yè)專(zhuān)家而言，積極和制藥企業(yè)和監管機構合作，將正確合規的群體PK研究方法在行業(yè)內分享和推廣。
更多詳細信息，請參考：Population Pharmacokinetics | FDA
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