近日，禮來(lái)/信達生物PD-1抑制劑Tyvyt（sintilimab，信迪利單抗）在美國監管方面遭遇挫折。根據國外生物制藥網(wǎng)站Fierce Pharma的報道，在咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議召開(kāi)之前，FDA內部審查已針對Tyvyt發(fā)布了一份壓倒性的負面 評價(jià)，表明該機構不愿意僅僅根據中國的臨床數據考慮批準一款藥物。
目前，禮來(lái)/信達生物正在等待FDA批準：將Tyvyt聯(lián)合化療，一線(xiàn)治療新診斷的晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。但FDA網(wǎng)站上的一份文件顯示，在FDA審查人員看來(lái)，僅在中國開(kāi)展的用于支持Tyvyt上述申請的3期臨床試驗根本不足以支持在美國獲得批準。
雖然FDA似乎已經(jīng)下定決心拒絕，但該機構現在要求一個(gè)獨立的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）在定于周四舉行的會(huì )議上進(jìn)行討論表決。該機構針對Tyvyt的強硬立場(chǎng)，對于一些期望以較低價(jià)格進(jìn)軍美國市場(chǎng)的中國造癌癥免疫療法，可能是一個(gè)預兆。
正如FDA所指出的，被稱(chēng)為Orient-11的Tyvyt試驗與默沙東Keytruda等現有檢查點(diǎn)抑制劑的肺癌試驗非常相似。不過(guò)，不同之處在于Orient-11僅在中國進(jìn)行，而不是作為一項全球研究。
FDA指出，使用來(lái)自單一國家試驗的外國數據進(jìn)行藥物申請標志著(zhù)“偏離了幾十年來(lái)（多區域臨床試驗）作為藥物開(kāi)發(fā)的一貫方法”。FDA認為，考慮到單一國家的性質(zhì)，Orient-11的結果不適用于美國患者。
更重要的是，這項研究測量了Tyvyt方案的主要目標，即在多大程度上可以延緩腫瘤進(jìn)展或死亡，也就是所謂的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。但是FDA已經(jīng)批準PD-1/L1抑制劑在相同的環(huán)境下使用，并且在延長(cháng)生命方面有更具臨床意義的數據。例如，在具有里程碑意義的Keynote-189試驗中，將Keytruda與化療聯(lián)合使用，可以將一線(xiàn)非鱗狀NSCLC患者的死亡風(fēng)險降低一半?；谶@一發(fā)現和其他試驗的數據，Keytruda已被確立為美國一線(xiàn)轉移性NSCLC的標準治療方案。
FDA采取嚴厲的語(yǔ)氣，批評Orient-11試驗“在沒(méi)有FDA咨詢(xún)或監督的情況下，使用不符合美國監管標準或不符合美國醫療實(shí)踐的對比組和終點(diǎn)（PFS）”而開(kāi)展。該機構補充稱(chēng)，只有將Tyvyt與經(jīng)批準的PD-1療法進(jìn)行比較，FDA才能確信這種新藥物的療效。
FDA之前有過(guò)先例，根據國外數據批準藥物，尤其是針對服務(wù)不足患者群體的新療法。但該機構表示，鑒于多種類(lèi)似藥物都有更成熟的患者生存數據，Tyvyt不配擁有“監管靈活性”。該機構表示，Tyvyt申請“無(wú)法滿(mǎn)足美國患者未滿(mǎn)足的需求”。
禮來(lái)最初于2015年從信達生物獲得了Tyvyt的許可。在看到Orient-11試驗的積極數據后，雙方在2020年擴大了合作關(guān)系，當時(shí)禮來(lái)為T(mén)yvyt的美國權利預付了2億美元。該藥已在中國被批準用于多種癌癥適應癥，包括一線(xiàn)NSCLC。
FDA內部審查的負面意見(jiàn)并不令人驚訝。FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur和同事Harpreet Singh在上周五發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上的一篇評論中陳述了同樣的觀(guān)點(diǎn)。在這篇文章中，Pazdur和Singh寫(xiě)道：“在全球藥物開(kāi)發(fā)和監管協(xié)調的所謂混亂狀態(tài)（troubled waters）中，真正的橋梁將是MRCT（國際多中心臨床試驗），而不是單一國家試驗。”
就禮來(lái)而言，該公司相信“根據開(kāi)展良好的研究，該藥物的風(fēng)險效益是顯而易見(jiàn)的”，并且“該研究的結果確實(shí)適用于美國人群，”禮來(lái)腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden在上周四的一次投資者電話(huà)會(huì )議上談到Tyvyt和Orient-11時(shí)如是說(shuō)。
為了支持這一觀(guān)點(diǎn)，信達生物在上周四會(huì )議的簡(jiǎn)報文件（PDF）中稱(chēng)，Tyvyt在中國和美國患者之間引發(fā)了類(lèi)似的生物醫學(xué)效應。此外，該公司指出，FDA對NSCLC檢查點(diǎn)抑制劑的薈萃分析顯示，非亞裔和亞裔患者的患者生存率和腫瘤進(jìn)展結果“相對一致”。
此外，該公司表示，來(lái)自Orient-11試驗的Tyvyt療效數據與其他主要針對西方患者的抗PD-1/L1試驗的數據相似。在Orient-11試驗中，與單純化療相比，Tyvyt加化療將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了52%；Tyvyt+化療組患者的中位PFS為8.9個(gè)月，而化療組為5個(gè)月。在Keynote-189試驗中，Keytruda顯示了類(lèi)似的結果：Keytruda+化療組的中位PFS為9個(gè)月，而化療組為4.9個(gè)月。
在更重要的患者生存指標方面，截至2021年9月，Tyvyt+化療將死亡風(fēng)險降低了35%。這一結果似乎不如Keytruda+化療那么令人印象深刻，在預先指定的最終分析中，該方案將死亡風(fēng)險降低了44%。
盡管如此，禮來(lái)腫瘤學(xué)總裁Jake Van Naarden承認，“該機構的立場(chǎng)可能已經(jīng)改變，或者我們可能在幾年前誤解了它。”
Jake Van Naarden所指的是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）會(huì )議上發(fā)表的評論。在會(huì )上，Richard Pazdur鼓勵中國公司通過(guò)在中國復制國外試驗，以較低的成本為美國PD-1/L1領(lǐng)域帶來(lái)競爭。當時(shí)，Richard Pazdur痛斥西方PD-1/L1開(kāi)發(fā)商的高定價(jià)。
這一評論實(shí)際上激發(fā)了將中國制造的PD-1/L1抑制劑引入美國的熱情。除禮來(lái)和信達生物外，諾華后來(lái)還與百濟神州合作開(kāi)發(fā)tislelizumab（替雷利珠單抗），而EQRx獲得了基石藥業(yè)sugemalimab（舒格利單抗）的獨家權利。此外，Coherus Biosciences與君實(shí)生物合作開(kāi)發(fā)toripalimab（特瑞普利單抗），其他公司也達成了類(lèi)似的交易。
這些公司要么直言不諱、要么間接表示，他們的產(chǎn)品將以折扣價(jià)進(jìn)軍超級重磅的美國免疫腫瘤學(xué)市場(chǎng)。例如，禮來(lái)Van Naarden在周四的電話(huà)會(huì )議上就吹噓了其對Tyvyt的“顛覆性定價(jià)策略”。
但快進(jìn)到今天，FDA在其內部審查文件中特別指出，明確了一項眾所周知的FDA審查標準，盡管這似乎是對Pazdur在2019年評論的退步。該機構寫(xiě)道，“FDA可能不會(huì )考慮藥品定價(jià)或競爭的監管決策，成本和藥品定價(jià)不應作為ODAC會(huì )議的討論主題。”
在即將到來(lái)的會(huì )議上，ODAC成員唯一的問(wèn)題是，在對Tyvyt做出最終決定之前，是否需要開(kāi)展更多反映美國人群的臨床試驗。FDA不必遵循ODAC的建議，但通常都會(huì )這樣。
FDA關(guān)于Tyvyt的審查決定，可作為所有其他正在向FDA提交上市申請的中國制造PD-1/L1產(chǎn)品的基準。據FDA統計，有超過(guò)25項處于不同藥物開(kāi)發(fā)階段的腫瘤學(xué)申請計劃提交或正在審查，這些申請完全或主要基于來(lái)自中國的臨床數據。
文章參考來(lái)源：Eli Lilly, Innovent's PD-1 in troubled waters as FDA review, oncology chief's comments portend likely rejection
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