2月10日晚間信達生物PD-1信迪利單抗迎來(lái)了FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）的審評會(huì )議，探討基于中國臨床數據的信迪利單抗治療非小細胞肺癌的聯(lián)合療法能否在美國獲批上市。這是國產(chǎn)PD-1腫瘤藥首 次直面ODAC，闖關(guān)FDA。引發(fā)業(yè)界高度關(guān)注，被業(yè)界認為是中國創(chuàng )新藥憑借中國臨床試驗數據出海的“試金石”。
然而事與愿違，在評審會(huì )議上，獨立小組以 14 ：1 的票數，建議不批準信迪利單抗上市，認為其缺乏國際多中心臨床研究，被要求補充臨床試驗，證明該藥物對美國患者有效。此外，其認為信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進(jìn)行而非國際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，FDA則認為應當以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應該把已批準的PD-1療法作為對照組進(jìn)行頭對頭試驗。
知名海外醫藥網(wǎng)站Fierce Pharma 如是報道，如果信迪利單抗注定要進(jìn)入一個(gè)對患者沒(méi)有好的選擇的市場(chǎng)，或者如果該試驗使用癌癥研究的黃金標準，即總生存期作為主要終點(diǎn)，那么這個(gè)決定可能會(huì )有所不同。但事實(shí)并非如此，信迪利單抗的目標是治療非小細胞肺癌，這是一種有多種競爭藥物的疾病，這些藥物已證明它們可以延長(cháng)患者的生命。
此外，臨床試驗的多樣性比以往任何時(shí)候都更加重要。
“在過(guò)去的兩到三年里——尤其是自大流行以來(lái)——美國經(jīng)歷了重大的社會(huì )變革，”FDA的抗癌藥物負責人Richard Pazdur在周四的虛擬會(huì )議上說(shuō)。“在臨床試驗中，人們對多樣性和代表性的強烈抗議。作為一個(gè)公共機構，我們必須遵守患者在美國的需求。”
值得注意的是，ODAC審評小組對被信迪利單抗稱(chēng)為Orient-11的3期試驗提出了其他各種擔憂(yōu)，提出包括臨床試驗終點(diǎn)以及在臨床試驗進(jìn)行時(shí)禮來(lái)與信達生物均缺乏與FDA的溝通。
凱斯西儲大學(xué)委員會(huì )成員Jorge Garcia表示：“在試驗設計的早期，我很失望地聽(tīng)到申請人和申辦者之間缺乏接觸。”“我愿意相信，如果舉行這些會(huì )議，我們今天可能不會(huì )進(jìn)行這樣的對話(huà)。”
該決定是在禮來(lái)（Lilly）公司透露與市場(chǎng)上其他PD-1抑制劑相比，該藥物的定價(jià)計劃有40%的折扣之后做出的。最知名的PD-1是默克公司的Keytruda，其年標價(jià)為150,000美元。
監管機構在周四的會(huì )議早些時(shí)候明確表示，定價(jià)不會(huì )影響其批準或不批準的計算。
“FDA不能在監管決策中考慮藥品定價(jià)，這不應該成為委員會(huì )今天考慮或討論的一部分，”FDA的PazVellanki指示。
3期試驗將信迪利單抗化療與治療新診斷的非鱗狀非小細胞肺癌患者的護理標準進(jìn)行對比。
除了缺乏適當多樣化的患者群體外，該研究中的其他人口統計數據與典型的美國NSCLC患者群體不同。例如，Orient-11的男性比例更高，吸煙者更少，中位年齡更小。
FDA在這項研究中也存在問(wèn)題——作為其主要終點(diǎn)——信迪利單抗可以在多大程度上阻止腫瘤進(jìn)展或死亡，即所謂的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。FDA表示，將PFS用作主要措施“不符合美國監管標準或不符合美國醫療實(shí)踐”。
“（自2019年以來(lái)）至少有七項非小細胞肺癌獲批。所有這些都基于總體生存率，”Richard Pazdur說(shuō)。“但發(fā)生了顯著(zhù)變化。”
盡管FDA并不總是遵循其咨詢(xún)委員會(huì )的建議，但多數時(shí)間會(huì )聽(tīng)從ODAC建議，不直接批準信迪利單抗在美國上市。
此外，盡管美國監管機構已根據在其他國家進(jìn)行的試驗批準了藥物，但這些例外是針對服務(wù)不足的患者群體的新療法。FDA認為沒(méi)有理由將同樣的靈活性擴展到禮來(lái)（Lilly）和信達（Innovent），因為市場(chǎng)上有類(lèi)似的藥物在包括更多不同患者群體的試驗中得到證明。
“不需要監管靈活性，因為這個(gè)應用程序沒(méi)有解決未滿(mǎn)足的臨床需求，”委員會(huì )成員David Mitchell說(shuō)。“我們需要有安全有效的治療方法，并顯示出總體生存率的提高。”
不同意這種觀(guān)點(diǎn)的是南加州大學(xué)的Jorge Nieva ，他是小組中唯一的反對者。他說(shuō)，更多藥物的供應將對價(jià)格產(chǎn)生下行壓力，從而使所有患者受益。
“信迪利單抗有效，”Jorge Nieva 說(shuō)。“我們沒(méi)有證據表明所提供的數據是不可靠的、合成的或其他欺詐性的。我們進(jìn)行了充分的FDA檢查，沒(méi)有受到阻礙。如果需要更多檢查，預計FDA會(huì )進(jìn)行檢查。”
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