信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，今日宣布其研發(fā)的全球首創(chuàng )通用“模塊化”抗緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）嵌合抗原受體T細胞注射液（研發(fā)代號：IBI345）在治療晚期Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的臨床試驗中完成首例患者給藥。與羅氏制藥在2020年6月9日宣布達成戰略合作以來(lái)，信達生物快速轉化雙方創(chuàng )新性技術(shù)至候選藥物，并完成了臨床前功能和藥效驗證。IBI345是首 個(gè)基于此創(chuàng )新性技術(shù)平臺進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的產(chǎn)品。

       該研究（NCT05199519）是一項研究者發(fā)起（IIT）的臨床試驗，主要目的是評價(jià)IBI345在治療Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。

       CAR-T細胞作為一種基因工程修飾的新型高效、精準靶向的腫瘤細胞免疫治療藥物，已經(jīng)在血液腫瘤治療中展現巨大治療潛力，國內外有多個(gè)產(chǎn)品獲批上市，但在實(shí)體腫瘤治療亟待突破。IBI345作為全球首創(chuàng )的通用“模塊化”CAR-T細胞產(chǎn)品，相較于傳統CAR-T細胞的潛在優(yōu)勢包括：1）通過(guò)利用抗體的“靶向標定”作用，放大抗原靶點(diǎn)信號，引導CAR-T細胞進(jìn)入腫瘤并啟動(dòng)識別和殺傷效應。2）通過(guò)調節抗體給藥，調控CAR-T細胞活性，達到控制毒副效應的目的。3）“模塊化”CAR-T具有通用性，可以結合不同抗體，通過(guò)序貫或同時(shí)給予一種以上靶向不同抗原靶點(diǎn)的抗體，治療抗原表達高度異質(zhì)性的實(shí)體腫瘤或抗原缺失導致的腫瘤復發(fā)，從而有望在實(shí)體瘤CAR-T治療中取得突破，并降低CAR-T細胞治療費用，提高患者CAR-T細胞治療可及性。

       該項研究的主要研究者，蘇州大學(xué)附屬第一醫院黨委書(shū)記、消化內科主任醫師、陳衛昌教授指出：“胃癌及胰 腺癌等實(shí)體瘤是全球范圍內高發(fā)的惡性腫瘤，Claudin18.2在患者人群中陽(yáng)性率超過(guò)50%。目前對于晚期胃癌及胰 腺癌臨床治療手段有限，如何改善這些患者的治療現狀是大家都非常期待的。IBI345不僅結合了抗體和細胞的雙重抗腫瘤效應，而且能夠通過(guò)調節抗體給藥調控CAR-T細胞活性，達到控制毒副效應的目的。我們期待IBI345在實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和療效數據獲得積極結果。”

       信達生物制藥集團副總裁兼細胞治療研發(fā)負責人徐偉博士表示：“IBI345是信達生物開(kāi)發(fā)的具有全新作用機制的高度差異化的CAR-T細胞產(chǎn)品，作為國際首創(chuàng )的通用“模塊化”CAR-T細胞治療產(chǎn)品，通過(guò)抗體的橋接來(lái)控制CAR-T細胞的功能，這相當于給CAR-T細胞裝了一個(gè)精準控制開(kāi)關(guān)，不僅能夠通過(guò)調節CAR-T細胞擴增和活性從而控制毒副效應、而且可以通過(guò)切換針對不同抗原的抗體達到治療不同腫瘤和克服由于抗原丟失而導致的腫瘤復發(fā)。臨床前研究結果初步驗證了技術(shù)可靠性、潛在治療優(yōu)勢，為開(kāi)展IIT研究帶來(lái)了充分的科學(xué)數據。在接下來(lái)的研究中，我們將探索IBI345安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效，摸索臨床給藥劑量和方案，臨床確認通用“模塊化”CAR-T細胞作用機制，為后續正式IND申報提供臨床數據支持。我們堅信，信達生物通過(guò)平臺技術(shù)創(chuàng )新、產(chǎn)品轉化以及與臨床學(xué)術(shù)界的深入合作，一定能將更多的創(chuàng )新型細胞藥物帶到臨床，最終惠及更多的患者和家庭。”

       關(guān)于緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）

       Claudin蛋白是緊密連接（tight junction）復合物分子關(guān)鍵組分，在人體的生命活動(dòng)中，緊密連接起著(zhù)重要的作用。一方面，緊密連接可以行使"屏障"的功能，對物質(zhì)的大小和電荷進(jìn)行選擇，進(jìn)而調控細胞旁途徑的物質(zhì)轉運。例如，腦血管內皮細胞可以通過(guò)這道屏障，阻止血液與腦細胞外液相混等等。另一方面，緊密連接還可以行使"柵欄"的功能，通過(guò)調控頂膜和基底側膜兩個(gè)功能區之間的脂質(zhì)和蛋白等物質(zhì)的自由彌散，維持細胞的極性。

       Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達特異性的蛋白，正常生理狀態(tài)下僅在胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達。研究發(fā)現，在許多胃癌、胰 腺癌、管食道腺癌、結直腸腺癌等腫瘤中，Claudin18.2卻呈現高表達的現象。這一正常組織局限性表達而腫瘤中特異性高表達的特點(diǎn)使Claudin18.2成為了研究人員開(kāi)發(fā)實(shí)體瘤免疫療法的一個(gè)理想靶點(diǎn)。

       全球范圍內，目前尚無(wú)靶向Claudin18.2的療法獲批上市，不過(guò)已有許多候選療法正在臨床開(kāi)發(fā)階段，這些藥物的開(kāi)發(fā)類(lèi)型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物以及CAR-T細胞產(chǎn)品。

       關(guān)于胃癌和胰 腺癌

       胃癌和胰 腺癌都是嚴重危害人體生命健康的消化系統惡性腫瘤。最新全球癌癥統計數據表明，2020年全球胃癌新發(fā)病例約108.9萬(wàn)，占全球癌癥發(fā)病人數的5.6%，死亡人數約為76.8萬(wàn)人，占全球癌癥死亡人數的7.7%。胰 腺癌新發(fā)病例約49.5萬(wàn)，占全球癌癥發(fā)病人數的2.6%，死亡人數約為46.6萬(wàn)人，占全球癌癥死亡人數的4.7%。根據2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國惡性腫瘤統計數據，2015年中國胃癌發(fā)病人數約40.3萬(wàn)人，占總惡性腫瘤發(fā)病人數的10.26%，僅次于肺癌的20.03%，以發(fā)病率29.31/10萬(wàn)人列于第二；死亡人數為29.1萬(wàn)人，占總惡性腫瘤死亡人數的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率為21.16/10萬(wàn)人。2015年全國胰 腺癌發(fā)病例數和死亡例數分別為9.5萬(wàn)和8.5萬(wàn)，位居惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第10位和第6位，胰 腺 癌發(fā)病率與死亡率之比為1：0.89，是名副其實(shí)的“癌中之王”。盡管近年來(lái)在治療手段上取得了進(jìn)展，但耐藥、復發(fā)和轉移仍不可避免，晚期胃癌患者5年生存率約為5-20%，中位生存約為10個(gè)月。胰 腺癌預后更差，5年生存率僅為6～8%。

       關(guān)于IBI345

       IBI345是信達生物基于羅氏專(zhuān)利技術(shù)開(kāi)發(fā)的第一個(gè)通用“模塊化”CAR-T細胞產(chǎn)品，屬?lài)H首 創(chuàng )的具有全新作用機制的高度差異化CAR-T細胞產(chǎn)品。包含兩個(gè)組分：抗Claudin18.2抗體和“模塊化”CAR-T細胞；有別于傳統CAR-T細胞直接識別殺傷腫瘤細胞，IBI345通過(guò)抗體識別腫瘤細胞抗原靶點(diǎn)，從而“標定、放大”腫瘤抗原信號，并指引“模塊化”CAR-T細胞進(jìn)入腫瘤，啟動(dòng)CAR-T細胞殺傷效應，發(fā)揮抗腫瘤作用。相比較傳統CAR-T細胞，IBI345具有多種潛在優(yōu)勢，包括抗體和細胞雙重作用增加抗腫瘤療效、通過(guò)抗體調節細胞活性從而控制毒副效應；此外，“模塊化”CAR-T細胞具有通用型，可以在不改變CAR-T細胞情況下與不同抗體結合應用，通過(guò)序貫或同時(shí)給予一種以上靶向不同抗原靶點(diǎn)的抗體，治療抗原表達高度異質(zhì)性的腫瘤或抗原缺失導致的腫瘤復發(fā)，從而有望降低CAR-T細胞治療費用，提高患者CAR-T細胞治療可及性。

       IBI345治療晚期Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤的研究者發(fā)起臨床試驗（NCT05199519）于2022年2月宣布完成首例受試者給藥，目前入組進(jìn)行中。將探索IBI345安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效，摸索臨床給藥劑量和方案，為后續正式IND申報提供臨床數據支持。       

       聲明：

       1. 該適應癥為研究中的藥品用法，尚未在中國獲批；

       2. 信達不推薦任何未獲批的藥品/適應癥使用；

       3. 僅供醫療衛生專(zhuān)業(yè)人士交流使用。