能搭上醫保放量的專(zhuān)列，降價(jià)過(guò)半后羅氏恩美曲妥珠單抗，能否在中國市場(chǎng)實(shí)現增量？HER2 ADC藥物市場(chǎng)空間潛力無(wú)限，同類(lèi)靶點(diǎn)扎堆，羅氏又將如何應對……

       01

       錯過(guò)兩輪醫保，

       羅氏HER2-ADC終是放下“姿態(tài)”

       近日，遼寧省、江蘇省、陜西省等地都先后宣布，將羅氏的注射用恩美曲妥珠單抗100mg和/160mg兩個(gè)劑量的掛網(wǎng)價(jià)分別調整為從原來(lái)的19282元調整至9200元、從原來(lái)的27632.04調整至13184.05元，降幅均為52.3%。

       調價(jià)的原因不外乎是企業(yè)提交了主動(dòng)降價(jià)申請，而后陸續有省份根據藥品陽(yáng)光掛網(wǎng)方案動(dòng)態(tài)調整掛網(wǎng)價(jià)。

       這是羅氏恩美曲妥珠單抗自2020年在國內上市后的首次降價(jià)，此前即便是在醫保談判里，羅氏也沒(méi)有讓步。

       資料顯示，恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，T-DM1，中文商品名：赫賽萊）由羅氏和 ImmunoGen 共同研發(fā)，該藥是由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）通過(guò)硫醚連接子連接而成的抗體偶聯(lián)物（即ADC藥物），具有「生物導 彈」靶向腫瘤細胞的殺傷特點(diǎn)。2013年，恩美曲妥珠單抗在美國獲批上市，目前已先后獲批HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的治療和HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。

       恩美曲妥珠單抗上市后，憑借顯著(zhù)的療效和獨特的機制，迅速在全球市場(chǎng)嶄露頭角，并有成為羅氏腫瘤學(xué)新“三駕馬車(chē)”的潛力。2019年，該藥銷(xiāo)售額實(shí)現13.93億瑞士法郎，已成長(cháng)為羅氏在該領(lǐng)域的中堅力量；2020年全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額達17.45億瑞士法郎，同比增長(cháng)25%；2021年，受益于KATHERINE研究結果積極，患者轉向新標準療法，尤其在早期乳腺癌患者群體中所有地區均顯示銷(xiāo)量增長(cháng)，實(shí)現營(yíng)收19.82億瑞士法郎，同比增長(cháng)16%，為全球當年銷(xiāo)售額最 高的抗體偶聯(lián)藥物。

       2020年1月，羅氏這款重磅藥物在中國獲批上市，適應癥為接受了紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲托珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。2021年6月，恩美曲妥珠單抗在國內獲批第二項適應癥，為單藥治療接受了紫杉烷類(lèi)和曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性、不可切除局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

       恩美曲珠單抗上市后，兩個(gè)規格在國內的定價(jià)分別為19282元/100mg，27633元/160mg。按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦，每個(gè)患者的給藥劑量應當按照體重以3.6mg/kg進(jìn)行換算，每3周靜脈注射1次，21天為一個(gè)周期，給藥直至疾病進(jìn)展或者不超過(guò)14個(gè)療程。治療期間，如果患者體重變化不超過(guò)10%，不需要調整劑量。以一個(gè)普通成人患者(60kg)為例，該藥品年治療費用達到65萬(wàn)元，援助贈藥后的年治療費用大約32.8萬(wàn)元。

       按照醫保談判規則，年治療費用在50萬(wàn)元以?xún)鹊乃幤凡拍軌颢@得談判資格，按照目前藥品限定支付范圍，預計年支付費用不超過(guò)30萬(wàn)元的藥品才能拿到最終的入場(chǎng)券。羅氏的恩美曲珠單抗此番降價(jià)，也接近醫保談判平均降幅。

       2020年，恩美曲妥珠單抗進(jìn)入醫保初審名單，但最終并未談判成功。2021年醫保談判，恩美曲妥珠單抗甚至連醫保初審名單都未能進(jìn)入。短短兩年時(shí)間，羅氏終是放下了高姿態(tài)，在兩輪醫保談判后，甚至還是在新一輪（2022年）醫保談判前選擇降價(jià)，可以看到羅氏所面臨的壓力。

       值得關(guān)注的是，對于此次調價(jià)的原因，羅氏中國相關(guān)負責人士在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)解釋稱(chēng)，這是一次全國范圍內的降價(jià)策略，目前已經(jīng)在各地開(kāi)始執行。主要目的還是希望通過(guò)這次降價(jià)能盡可能的降低晚期患者的負擔，并不是出于市場(chǎng)競爭的考慮。同時(shí)，羅氏中國一直在推動(dòng)赫賽萊進(jìn)入國家醫保，這次主動(dòng)降價(jià)，也是一種誠意的體現。

       02

       國內銷(xiāo)售不景氣？

       同靶點(diǎn)藥物價(jià)格碾壓...

       然而，業(yè)界對于羅氏恩美曲妥珠單抗的降價(jià)也并不意外，并且覺(jué)得降價(jià)似乎是必然。

       有分析人士認為，由于定價(jià)過(guò)高，恩美曲妥珠單抗在國內銷(xiāo)售并不景氣。wind醫藥庫數據顯示，在2020年上市后，恩美曲妥珠單抗的樣本醫院年銷(xiāo)售額僅為1665萬(wàn)元。

       其次，羅氏的恩美曲妥珠單抗也來(lái)自國內其它競品的直接沖擊，尤其是醫保談判之后。

       目前國內已上市的三款ADC藥物里，榮昌的維迪西妥單抗與羅氏的恩美曲妥珠單抗（商品名：赫賽萊）同為HER2靶點(diǎn)。榮昌生物的維迪西妥單抗于2021年6月獲批上市，贈藥后胃癌適應癥年化費用約34萬(wàn)。此后，榮昌生物的維迪西妥單抗火速降價(jià)進(jìn)入醫保目錄，該藥60mg由原來(lái)的13500元降至3800元，降幅為71.85%。

       國內上市的HER-2靶點(diǎn)的藥物，除了ADC外，還有單抗、小分子靶向藥兩大類(lèi)。其中，小分子靶向藥與ADC類(lèi)藥物適應癥基本一致，主要集中于早期乳腺癌二線(xiàn)輔助治療與晚期乳腺癌的二線(xiàn)治療。大分子單抗因為主要適應癥為乳腺癌的一線(xiàn)治療及輔助治療，與ADC類(lèi)藥物并不構成直接競爭。

       雖然都是同靶點(diǎn)的ADC藥物，但因為榮昌生物的維迪西妥單抗適應癥主要針對的是胃癌，所以與羅氏的恩美曲妥珠單抗形成直接競爭的還是小分子靶向藥。小分子靶向藥里主要是拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼。

       除了已經(jīng)被調出醫保目錄的拉帕替尼外，據光大證券統計，吡咯替尼進(jìn)入醫保后，降價(jià)幅度達到66.3%。原本患者需要每個(gè)月自費2.7萬(wàn)元左右，進(jìn)入醫保后，患者經(jīng)過(guò)醫保報銷(xiāo)后自費費用在1059元到3178元之間，即每年費用最 高3.8萬(wàn)元；奈拉替尼也在2021年通過(guò)談判納入醫保，年治療費用從20萬(wàn)降至8萬(wàn)，報銷(xiāo)后只有2.4萬(wàn)......

       03

       堪比PD-1，

       ADC賽道擁擠

       ADC藥物由單克隆抗體、小分子毒素通過(guò)連接子偶聯(lián)而成，兼具單抗藥精準靶向和細胞毒素高效殺傷的優(yōu)點(diǎn)，又被譽(yù)為“生物導 彈”，臨床價(jià)值巨大。

       由于A(yíng)DC藥物的獨特優(yōu)勢，如今全球掀起了ADC研發(fā)熱潮。據中信證券統計，截至目前，全球已有14款ADC藥物獲批上市，7款用于血液腫瘤，7款用于治療實(shí)體瘤，靶點(diǎn)涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。

       其中，4款ADC藥物在中國上市。Adcetris和Kadcyla于2020年獲NMPA批準在中國上市，榮昌生物自主研發(fā)的維迪西妥單抗于2021年6月在國內獲批上市，Besponsa于2021年12月在中國獲批上市。

       ADC成為繼PD-1之后又一個(gè)熱門(mén)賽道，尤其在HER2、TROP2等成熟靶點(diǎn)上競爭更是激烈。

       與此同時(shí)，ADC技術(shù)日臻成熟，產(chǎn)品不斷更新迭代。第三代ADC代表藥物Enhertu在與第二代ADC藥物Kadcyla的頭對頭III期研究中取得優(yōu)效性結果，充分證實(shí)了技術(shù)革新帶來(lái)的臨 床效益。

       2019年12月，Enhertu獲FDA批準上市，用于治療在轉移性疾病中既往接受過(guò)2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌成人患者。在美國NCCN乳腺癌指南中，Enhertu已取代Kadcyla成為HER2陽(yáng)性乳腺癌二線(xiàn)療法的首選方案，Kadcyla的地位岌岌可危。另外，Enhertu在中國也開(kāi)展了多個(gè)乳腺癌3期臨床試驗，而且其與恩美曲妥珠單抗頭對頭3期MRCT臨床試驗也已經(jīng)在國內進(jìn)行兩年多，申報上市可能只是時(shí)間問(wèn)題。

       Insight數據庫顯示，目前國內布局HER2 ADC藥物的企業(yè)眾多，除了羅氏、榮昌生物已上市的兩款藥物，國產(chǎn)企業(yè)中進(jìn)展較快的還有東曜藥業(yè)、浙江醫藥、石藥集團、恒瑞醫藥等。

       百奧泰的在研ADC項目BAT8001(注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物)本來(lái)進(jìn)展也挺快，但是在2021年2月，百奧泰宣布終止該項目，這一消息也是令業(yè)內一陣惋惜。對于暫停的原因，百奧泰稱(chēng)主要是公司經(jīng)過(guò)初步統計分析，該藥主要療效指標無(wú)進(jìn)展生存期相比對照組（拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱）未達到預設的優(yōu)效目標從而終止。據了解，百奧泰在該項目上已投入2.26億元。

       據中信證券測算，到2025年HER2 ADC藥物國內市場(chǎng)空間有望超30億元。HER2靶點(diǎn)扎堆，伴隨著(zhù)競品陸續上市、專(zhuān)利到期等，羅氏恩美曲妥珠單抗面對的挑戰也會(huì )越來(lái)越多。