近日CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康/第一三共的ADC藥物Enhertu在國內申報上市，這意味著(zhù)HER2 ADC領(lǐng)域的BIC藥物即將登陸國內市場(chǎng)，盡管適應癥仍然未知，但筆者猜測大概率是HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌。這點(diǎn)從恩美曲妥珠單抗近期的大幅降價(jià)可見(jiàn)一斑。
01 Enhertu簡(jiǎn)介
Enhertu（DS-8201）由阿斯利康和第一三共聯(lián)合研發(fā)，將人源HER2抗體曲妥珠單抗通過(guò)四肽接頭與一種新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑鏈接，靶向癌細胞，并將藥物遞送至細胞內部。Enhertu可謂引領(lǐng)了新一代ADC藥物的發(fā)展熱潮，DNA拓撲異構酶抑制劑DXd、高DAR、可剪切Linker的設計顛覆了ADC藥物領(lǐng)域。2021年，Enhertu實(shí)現4.26億美元的收入，同比增長(cháng)123%。
（1）DXd：Enhertu使用的細胞毒 藥物為一種創(chuàng )新DNA拓撲異構酶（Topo）Ⅰ抑制劑（DXd），活性是伊立替康（SN-38）的10倍，可干擾DNA復制、重組和基因表達。與微管蛋白抑制劑相比，DNA抑制劑具有諸多優(yōu)勢：一方面，細胞內微管蛋白抑制劑的靶標數量遠超DNA抑制劑的靶標數量，在A(yíng)DC攜帶相同數量彈頭進(jìn)入細胞的情況下，DNA抑制劑能發(fā)揮更好的殺傷作用；另一方面，微管蛋白抑制劑半衰期較長(cháng)，DNA抑制劑半衰期短，不易在體內發(fā)生蓄積。
（2）DAR：Enhertu的DAR為8，每一個(gè)抗體分子上能夠偶聯(lián)8個(gè)化療藥物。通過(guò)高DAR搭配中等**Payload的組合，不但可以更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，而且脫靶**有望降低。
（3）可剪切Linker：Enhertu的連接子在血液中表現出良好的穩定性，在腫瘤細胞內可被組織蛋白酶特異性切割?？杉羟蠰inker（Cleavable Linker）一方面可在靶細胞中被切割，釋放出小分子毒素，對靶細胞發(fā)揮殺傷作用；另一方面小分子毒素可透過(guò)細胞膜，進(jìn)入附近低表達的腫瘤細胞中，發(fā)揮旁觀(guān)者效應（bystander effect）。
圖：Enhertu細胞毒 藥物和Linker特點(diǎn)
數據來(lái)源：第一三共
FDA批準：Enhertu于2019年12月20日獲FDA批準上市，適應癥為治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌。試驗表明，Enhertu治療乳腺癌的ORR達60.9%，CR達6%，PR達54.9%，DoR達14.8個(gè)月，mPFS達16.4個(gè)月。安全性方面，除了常見(jiàn)的中性粒細胞計數下降外，間質(zhì)性肺炎值得關(guān)注。
2021年1月15日，Enhertu晚期或轉移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌適應癥獲FDA批準，成為首 個(gè)被批準治療HER2陽(yáng)性胃癌的抗體偶聯(lián)藥物。試驗數據表明， Enhertu治療組 VS 化療組的OS為12.5個(gè)月 VS 8.4個(gè)月；mPFS為5.6個(gè)月 VS 3.5個(gè)月；ORR為40.5% VS 11.3%，CR為7.9% VS 0%，PR為32.5% VS 11.3%；mDOR為11.3個(gè)月 VS 3.9個(gè)月。另一款HER2 ADC藥物Kadcyla（T-DM1）對晚期胃癌已宣布無(wú)效，原因可能在于DM1對于結直腸及大部分胃腸道腫瘤活性較低，不適用于不敏感腫瘤的治療。
02 國內獲批的HER2 ADC一覽
目前，國內已有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，分別是羅氏的恩美曲妥珠單抗和榮昌生物的緯迪西妥單抗。此外，浙江醫藥、科倫藥業(yè)、嘉和生物等亦深耕于此，HER2 ADC的競爭一觸即發(fā)。
（1）Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，T-DM1）是一款HER2 ADC藥物，于2013年獲FDA批準上市，先后獲批HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和接受新輔助治療后殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療。2020年1月，T-DM1獲NMPA批準上市，適應癥為接受紫杉烷類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。
結構設計上，T-DM1采用曲妥珠單抗，細胞毒 藥物采用了微管蛋白抑制劑DM1，連接子采用MCC Linker。T-DM1作為早期的ADC藥物，其結構設計存在不足，在payload的選擇上，DM1**有限，不及同為微管蛋白抑制劑的MMAE和MMAF，縱觀(guān)上市的ADC藥物，僅T-DM1采取了DM1作為Payload；此外，由于采用不可裂解的linker，盡管穩定性提升，但不具有旁觀(guān)者效應。
上市以來(lái)，憑借乳腺癌廣泛的患者群體和獨特的治療機制，T-DM1全球銷(xiāo)售額持續攀升，2021年全球銷(xiāo)售額達21.78億美元，同比增長(cháng)16%，依然是ADC領(lǐng)域的佼佼者。但在國內市場(chǎng)，T-DM1的銷(xiāo)售額難言樂(lè )觀(guān)，根據wind醫藥庫，T-DM1在2020年樣本醫院銷(xiāo)售額僅1665萬(wàn)元。售價(jià)較高是Kadcyla銷(xiāo)售額不佳的主要原因，但羅氏正積極調整銷(xiāo)售策略。2022年3月，Kadcyla在國內主動(dòng)降價(jià)，降幅超50%，160mg/瓶由27632元降至13184元，100mg/瓶由19282元降至9200元，降幅之大令人咋舌，但考慮DS-8201上市的沖擊，公司的市場(chǎng)策略可謂明智。
圖：T-DM1結構
數據來(lái)源：羅氏
（2）維迪西妥單抗（RC48）為榮昌生物自主研發(fā)的HER2 ADC藥物，商品名為愛(ài)地希。2021年6月，維迪西妥單抗獲NMPA批準上市，用于治療至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌患者。無(wú)獨有偶，2022年1月5日，維迪西妥單抗獲批尿路上皮癌適應癥。
維迪西妥單抗結構包括三部分：
（1）Disitamab是一種靶向HER2的單克隆抗體。與曲妥珠單抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50僅6.4pM，這意味著(zhù)Disitamab與HER2的親和力更高，達標劑量有望降低，副作用可能更小。
（2）Linker采用半胱氨酸偶聯(lián)，均一性較賴(lài)氨酸大幅提升。采用可裂解的linker，具有旁觀(guān)者效應，可更好地發(fā)揮旁殺傷作用。
（3）Payload為微管蛋白抑制劑MMAE，可阻斷微管蛋白聚合，與DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理論上具有更強的**。
圖：維迪西妥單抗結構
數據來(lái)源：榮昌生物
03 HER2 ADC競爭愈演愈烈 誰(shuí)能脫穎而出
受全球創(chuàng )新浪潮的沖擊和ADC藥物的更新迭代，HER2 ADC藥物的研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫藥企業(yè)相繼奔赴HER2 ADC藥物創(chuàng )新的戰場(chǎng)。目前，我國已經(jīng)有兩款HER2 ADC藥物獲批上市，DS-8201遞交了上市申請，此外，浙江醫藥、科倫藥業(yè)、樂(lè )普生物等二十余家企業(yè)深耕于HER2 ADC，這一賽道的競爭可謂愈演愈烈。而當產(chǎn)品扎堆后，價(jià)格戰似乎在所難免，近期T-DM1主動(dòng)降價(jià)52%，足以窺見(jiàn)這一賽道未來(lái)的殘酷性。
因此，對于制藥企業(yè)而言，與時(shí)間賽跑，提升研發(fā)速度，享受先發(fā)優(yōu)勢可謂關(guān)鍵。在美國市場(chǎng)，盡管T-DM1臨床數據遠不及DS-8201，但憑借先發(fā)優(yōu)勢牢牢占據了乳腺癌市場(chǎng)份額，2021年DS-8201僅實(shí)現了4.26億美元的銷(xiāo)售額，而T-DM1憑借21.78億美元的銷(xiāo)售額依舊傲視群雄。除了研發(fā)速度外，避免適應癥扎堆亦是企業(yè)需要思考的重點(diǎn)，榮昌生物的維迪西妥單抗避開(kāi)了乳腺癌這一熱門(mén)靶點(diǎn)，優(yōu)先布局了胃癌和尿路上皮癌，充分凸顯了公司決策的智慧。
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