在美國FDA專(zhuān)家委員會(huì )（Oncologic Drugs Advisory Committee，簡(jiǎn)稱(chēng)ODAC）建議不直接批準信達/禮來(lái)PD-1信迪利單抗的決議一個(gè)多月后，信迪利單抗赴美上市的最終結果出爐。

       3月24日，信達生物在港交所發(fā)布公告稱(chēng)，收到美國食品藥品監督管理局（“FDA”）就信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀非小細胞肺癌（“NSCLC”）患者一線(xiàn)治療的新藥上市申請（“BLA”）的完整回覆函。

       FDA于回覆函中表示已完成對該項BLA的審查，但未能批準該項申請，與此前2月份召開(kāi)的腫瘤藥物諮詢(xún)委員會(huì )（“ODAC”）會(huì )議的結果一致?；馗埠邪ㄒ豁楊~外臨床研究的建議，建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線(xiàn)轉移性NSCLC的標準療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區域的非劣效性臨床試驗。本公司正與禮來(lái)評估信迪例單抗于美國的下一步行動(dòng)。

       這并不是一個(gè)讓人意外的結果，因為一般情況下，FDA都會(huì )遵照ODAC的投票結果做出判決。

       關(guān)于ODAC此前不建議批準信達PD-1的理由，主要歸結于以下幾點(diǎn)：

       （一）Orient-11試驗china-only腫瘤能否適用于美國患者？

       （二）在沒(méi)有與FDA充分的溝通下，使用不符合美國的監管標準。

       （三）不符合美國醫療實(shí)踐的對比組和終點(diǎn)（PFS）。

       更多詳細報道，請戳：《14比1！FDA專(zhuān)家委員會(huì )要求信達/禮來(lái)PD-1增加對美臨床研究，不建議直接批準》

       從先前ODAC公開(kāi)審議信達PD-1的現場(chǎng)來(lái)看，可以看到，FDA對于PD-(L)1的審批標準越來(lái)越嚴。

       那么——

       現在FDA已批準上市的PD-(L)1情況如何？

       排在信達/禮來(lái)PD-1后面，準備出海的國產(chǎn)PD-1未來(lái)又將命運如何？

       01 FDA已批準上市的PD-(L)1

圖片來(lái)源：國金證券研究

       截至目前，FDA 迄今已批準 7 款PD-(L)1產(chǎn)品。分別為：

       ①默沙東的Keytruda（PD-1）

       ②BMS的Opdivo（PD-1）

       ③羅氏的Tecentriq（PD-L1）

       ④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

       ⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）

       ⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）

       ⑦GSK的Jemperli（PD-1）

圖片來(lái)源：國金證券研究

       海外PD-(L)1覆蓋的適應癥，其中主要以FDA批準的占多數。

       據統計，FDA批準的7款PD-(L)1覆蓋的適應癥超過(guò)85個(gè)，其中主要集中在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

       而本次信達/禮來(lái)PD-1闖關(guān)FDA申報的正是治療非小細胞肺癌的聯(lián)合療法。

       因此，即使信達/禮來(lái)方面計劃用一個(gè)“顛覆性定價(jià)策略”，希望以?xún)r(jià)格優(yōu)勢讓美國患者獲益。FDA方面好像也并不受用樣子，強調：“不會(huì )考慮藥品定價(jià)或競爭的監管決策，成本和藥品定價(jià)不應作為ODAC會(huì )議的討論主題。”

       也由此，業(yè)內人士普遍認為，闖關(guān)FDA的關(guān)鍵之一在于差異化適應癥的布局。

       02 FDA收緊PD-(L)1類(lèi)藥物審評標準信號

來(lái)源：NEJM

       如上圖，2021年以來(lái)，在10項PD-(L)1單抗“懸而未決”的加速批準中，有4項由于響應率低而被自愿撤回。其余6項在2021年4月的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）會(huì )議上進(jìn)行了討論：三項計劃被撤回；一項轉換為常規批準，用于更有限的適應癥；另外兩項正在進(jìn)行驗證性試驗和監管審查。

       2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線(xiàn)治療化療后疾病進(jìn)展或復發(fā)的轉移性宮頸癌的上市申請（sBLA）。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開(kāi)展的確證性臨床研究達成一致。該項申請于2021年9月28日獲得FDA的優(yōu)先審評資格，PDUFA日期是2022年1月30日。

       如今，信達PD-1被拒絕批準。

       ……

       這一切都被視作為FDA收緊PD-(L)1類(lèi)藥物審評標準信號。

       同時(shí)，據悉FDA方面表示：開(kāi)發(fā)更好的PD-(L)1的企業(yè)，應該直接將藥物與已經(jīng)批準的藥物進(jìn)行比較。

       由此，更優(yōu)療效也被視為闖關(guān)FDA的關(guān)鍵因素。

       03 排隊出海的國產(chǎn)PD-1

       在信達pd-1出海折戟后，2022年FDA關(guān)于PD-(L)1的計劃還有以上幾家（如上表），其中，國產(chǎn)PD-1排隊闖關(guān)FDA的還有：

       （一）君實(shí)生物：特瑞普利單抗

       2021年10月31日，君實(shí)生物宣布，FDA已受理特瑞普利單抗兩項鼻咽癌適應癥的生物制品許可申請（BLA）并授予優(yōu)先審評，同時(shí)不計劃安排咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議（ODAC）。優(yōu)先審評的授予意味著(zhù)原本10個(gè)月的標準審評時(shí)間將縮短至6個(gè)月，海外上市得以提速。

       據悉，其擬定PDUFA目標審評日期為2022年4月。

       特瑞普利單抗是全球首 個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國FDA沒(méi)有批準過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。

       此外，特瑞普利單抗已獲美國FDA用于治療食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及軟組織肉瘤等4項孤兒藥資格認定。

       并且，美國FDA還授予特瑞普利單抗2項突破性療法認定。

       （二）康方生物：派安普利單抗

       2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國FDA提交BLA申請，申請適應癥為：三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌。

       派安普利單抗是中國首 個(gè)在FDA的RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評）項目下進(jìn)行BLA的PD-1藥物。

       此前，基于派安普利在臨床研究體現出的良好數據，派安普利三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。

       據悉，加入RTOR計劃的藥物，相較過(guò)去快速審評通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準所需時(shí)間將大大縮短，是FDA藥物審評最快的通道。

       而FDA在RTOR項目下批準的首 個(gè)腫瘤免疫療法是默沙東的PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima治療子宮內膜癌獲批時(shí)間比預定時(shí)間提前3個(gè)月。

       （三）百濟神州：替雷利珠單抗

       2021年9月，美國FDA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請（BLA），用于治療既往經(jīng)系統治療后不可切除、復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標日期為2022年7月12日。

       據悉，早在2021年1月，諾華就與百濟神州達成合作與授權協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟、英國、日本等多個(gè)國家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權利，總交易金額達22億美元，而百濟神州獲得的首付款就高達6.5億美元，刷新了彼時(shí)中國新藥“出海”首付金額的歷史記錄。

       04 全球PD-（L）1銷(xiāo)售規模已經(jīng)突破2000億

       之所以全球PD-(L)1入局者如此之多，主要在于其市場(chǎng)蛋糕太大。

       縱觀(guān)全球PD-(L)1類(lèi)產(chǎn)品的銷(xiāo)售情況，從2014年至今，全球PD-(L)1銷(xiāo)售收入從 0.61億美元增長(cháng)至約340億美元（約2162億元人民幣），規模飛速增長(cháng)。

       其中，全球市場(chǎng)上，2021年——

       默沙東的Keytruda的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元人民幣）；

       BMS的Opdivo的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋?4.81億美元（約539億元人民幣）；

       羅氏的Tecentriq的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋?0.8億美元（約259億元人民幣）‘

       賽諾菲&再生元的Libtayo的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋?.58億美元（約29億元人民幣）。

       可以看到，如今，Keytruda已經(jīng)占據了全球超一半的市場(chǎng)。而PD-(L)1全球競爭格局也已經(jīng)從默沙東K藥和BMS的O藥“兩家獨大”，到如今K藥和許多廠(chǎng)家“一超多強”的局面。

       而在2021年前獲批的國產(chǎn)PD-1中：

       信達生物信迪利單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋杭s26.59億元人民幣；

       百濟神州替雷利珠單抗2021年在中國的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋杭s16.47億元人民幣；

       君實(shí)生物特瑞普利單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)椋杭s15億元人民幣；

       恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)暫時(shí)還未披露。

       而2021年之后至今國內獲批的PD-(L)1還有（因此暫未統計2021年銷(xiāo)售數據）：

       康方生物的派安普利單抗（PD-1）;

       譽(yù)衡藥業(yè)的賽帕利單抗（PD-1）;

       康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1）;

       基石藥業(yè)的舒格利單抗（PD-L1）；

       復宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。

       整體來(lái)看，照此推算，2021年國產(chǎn)PD-1銷(xiāo)售規模僅占全球市場(chǎng)規模十幾分之一左右，在加速內卷的情況下，出海是國產(chǎn)PD-(L)1的重要選擇。