在肺癌的突變靶點(diǎn)中，ALK基因融合突變占5%，由于發(fā)病率相對低，它也被業(yè)界稱(chēng)之為“鉆石突變”。隨著(zhù)越來(lái)越多ALK靶向藥物的出現，該疾病已經(jīng)可以達到長(cháng)期生存“慢性病”狀態(tài)。不過(guò)，現有藥物在治療過(guò)程中又不可避免的發(fā)生耐藥、腦轉移等各種情況，患者仍有尚未滿(mǎn)足的治療需求。

       目前國內ALK通路的治療現狀是怎樣的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）布格替尼（Brigatinib）國內獲批，作為ALK-TKI的又一“強勢選手”，該藥上市后將給國內患者帶來(lái)哪些臨床獲益？未來(lái)ALK-TKI賽道將迎來(lái)哪些變化？靶向藥物扎堆，國內藥企開(kāi)發(fā)應該如何避免同質(zhì)化......本文特邀同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫院腫瘤內科主任周彩存教授為大家一一揭曉。

       周彩存教授

       同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫院腫瘤內科主任

       一

       布格替尼國內獲批

       國內ALK-TKI新增強勢選手

       據國家癌癥中心統計，2015年我國新發(fā)肺癌患者例數達73.3萬(wàn)，死亡例數60.0萬(wàn)，居所有惡性腫瘤之首。其中，80%以上的患者為非小細胞型肺癌（NSCLC）。約75%的患者在發(fā)現時(shí)已處于中晚期，5年生存率較低。

       雖然ALK突變在NSCLC中發(fā)病率低，但由于我國人口基數大，ALK+NSCLC每年新發(fā)病例數也接近35000例。其中，年輕、不吸煙的肺腺癌患者占比較多?；谖覈巳旱难芯堪l(fā)現，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽(yáng)性的發(fā)生率高達18.5%；也有研究發(fā)現，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合陽(yáng)性的發(fā)生率近20%。

       2022年3月25日，武田中國宣布，旗下肺癌領(lǐng)域創(chuàng )新藥物安伯瑞®（布格替尼片）正式獲得國家藥監局批準，單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       截至目前，國內共有5款ALK抑制劑獲批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿來(lái)替尼，恩莎替尼，以及剛剛獲批的全新ALK抑制劑布格替尼。

       肺癌領(lǐng)域靶向藥物越來(lái)越多，各種藥物的出現“亂花漸入迷人眼”。尤其是對于A(yíng)LK突變患者，眾多的ALK-TKI上市為患者帶來(lái)了長(cháng)生存的獲益，不過(guò)也還存在一些待解決的問(wèn)題。

       據周彩存教授介紹，盡管一代ALK抑制劑展現出比化療更好的療效，患者預后改善，延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS），不過(guò)，該藥在后續使用過(guò)程中不可避免的發(fā)生耐藥的情況、消化道副作用較大。

       而且，一代藥物最大的問(wèn)題是不能透過(guò)血腦屏障。數據顯示，30%的ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者在初診時(shí)就已發(fā)生腦轉移，75%的患者在治療兩年之內會(huì )出現腦部進(jìn)展，生存和生活質(zhì)量受到嚴重影響。當腫瘤轉移到腦部，通常預示著(zhù)病情已經(jīng)發(fā)展到晚期，很多患者的生存期短。

       如今新的二代ALK抑制劑的出現，大大延長(cháng)了患者的生存期，幫助ALK基因突變的肺癌患者跨過(guò)五年生存大關(guān)。這類(lèi)藥物不僅遠超傳統化療，同時(shí)也不輸大熱的免疫新藥療法。

       二

       全新ALK-TKI抑制劑

       綜合實(shí)力不俗

       2011年，第一代ALK抑制劑克唑替尼上市，開(kāi)啟ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌靶向治療的時(shí)代。此后，靶向藥物逐漸成為肺癌的主要治療藥物之一。隨著(zhù)多種二代ALK抑制劑的問(wèn)世，同初代藥物相比呈現出三大特征：一是治療的安全性更高；其次，二代藥物已經(jīng)能夠透過(guò)血腦屏障；三是克唑替尼治療失敗后能克服它的耐藥性。

       在眾多二代ALK-TKI里，布格替尼綜合實(shí)力并不俗。在國內ALK陽(yáng)性非小細胞型肺癌治療方面，布格替尼有望成為目前的一線(xiàn)主流藥物。

       公開(kāi)資料顯示，布格替尼主要作用于A(yíng)LK融合突變，其獨特的二甲基氧化磷（DMPO）結構加強了與ALK蛋白的結合力，增強了藥物活性，也為藥物透過(guò)血腦屏障并保持腦部血藥濃度創(chuàng )造了有利條件，同時(shí)可廣泛抑制多種ALK融合類(lèi)型及耐藥突變?；谖幢粷M(mǎn)足的臨床需求，武田的布格替尼在國內獲批，無(wú)疑給更多ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者帶來(lái)生命新希望。

       根據國際多中心Ⅲ期臨床研究ALTA-1L結果顯示，對于接受布格替尼治療的患者，經(jīng)獨立評審委員會(huì )評估中位PFS達到24個(gè)月，對照組克唑替尼中位PFS11.1個(gè)月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者評估中位PFS達到30.8個(gè)月vs對照組9.2個(gè)月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比對照組降低57%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。

       布格替尼針對腦轉移治療數據非常突出，ALTA-1L結果顯示對于基線(xiàn)有腦轉移的患者確認客觀(guān)緩解率（ORR）為78％，對照組26%；對于顱內病灶緩解的患者有長(cháng)達27.9個(gè)月的持續緩解時(shí)間，對照組9.2個(gè)月。布格替尼延長(cháng)基線(xiàn)伴腦轉移患者無(wú)進(jìn)展生存，經(jīng)獨立評審委員會(huì )評估中位PFS達到24個(gè)月，對照組5.6個(gè)月（HR=0.25，P＜0.0001），相比對照組顯著(zhù)降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險75%。

       布格替尼一線(xiàn)治療基線(xiàn)腦轉移患者的4年OS率71%，降低死亡風(fēng)險57%（對照組4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同時(shí)使用布格替尼的不良反應多為輕度，長(cháng)期使用安全性可耐受。

       基于療效與安全性的保障，布格替尼是首 個(gè)經(jīng)臨床研究證實(shí)，在改善或維持患者生活質(zhì)量上與對照組相比有顯著(zhù)差異的ALK抑制劑，幫助更多患者實(shí)現生存時(shí)間和生活質(zhì)量的雙重獲益。

       此外，周彩存教授介紹，臨床數據顯示，在克唑替尼失敗后，再使用二代產(chǎn)品的情況下，布格替尼的療效相對更為出色。 “無(wú)論從中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）來(lái)講，無(wú)論90毫克組還是180毫克組，它的PFS都是最長(cháng)的，PFS可以達到/超越一線(xiàn)使用克唑替尼療效。所以第二代靶向藥中，在克唑替尼失敗以后，我覺(jué)得應該首選布格替尼。”周彩存教授表示。

       同時(shí)，現有數據也表明，在阿來(lái)替尼等二代ALK-TKI出現耐藥后，使用布格替尼的患者，依然能夠看到不俗的療效。

       作為一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美國獲批上市，用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或克唑替尼不耐受的晚期A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC患者。2020年5月，FDA批準其一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性轉移性NSCLC成人患者，其適應癥進(jìn)一步擴展。目前，該藥已在全球40多個(gè)國家及地區獲得批準，并獲得FDA突破性治療藥物認證和孤兒藥認證。

       布格替尼由于療效優(yōu)異，且較目前市面上二代產(chǎn)品更有優(yōu)勢，并且與三代產(chǎn)品比較也依然不遜色。

       另?yè)私?，因在延長(cháng)患者生存、控制腦轉移、改善生活質(zhì)量等方面療效顯著(zhù)，布格替尼已被《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》列為一線(xiàn)優(yōu)選用藥，并列入《CSCO非小細胞肺癌診療指南》。而在此次國內正式獲批上市前，布格替尼就在國內試點(diǎn)落地。2021年8月8日，布格替尼獲得海南省藥監局批準，作為患者臨床急需用藥正式在海南自貿港博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區落地。

       三

       二代ALK-TKI仍是主流

       專(zhuān)家呼吁國內藥物研發(fā)加強創(chuàng )新合作

       隨著(zhù)二代ALK-TKI不斷涌現，且綜合療效優(yōu)于一代產(chǎn)品，市場(chǎng)上的主流ALK抑制劑逐漸被二代產(chǎn)品占據。越來(lái)越多的二代產(chǎn)品獲批，又陸續進(jìn)入醫保目錄，當前國內這一領(lǐng)域主要用于一線(xiàn)治療的藥物也是二代ALK-TKI。

       經(jīng)新浪醫藥梳理，在武田的布格替尼上市前，國內已上市的ALK-TKI已經(jīng)全部進(jìn)入醫保目錄。周彩存教授表示，后續隨著(zhù)布格替尼上市后進(jìn)入一線(xiàn)市場(chǎng)，并拿到醫保的入場(chǎng)券，預計國內外在該領(lǐng)域的診療差距會(huì )再進(jìn)一步縮小。隨著(zhù)臨床使用量增大后，也利于A(yíng)LK-TKI藥物后續的臨床數據參照和改良開(kāi)發(fā)。

       目前國內正進(jìn)行ALK抑制劑產(chǎn)品研發(fā)的制藥企業(yè)還有齊魯制藥、復創(chuàng )醫藥、正大天晴、澤璟生物等。然而對比之下，國內藥企在這一領(lǐng)域相對“內卷”。國內ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌開(kāi)發(fā)主要集中在二代的Me too藥物，即色瑞替尼。

       對此，周彩存教授認為，盡管Me too藥物研發(fā)成本低，但是利潤空間基本上也沒(méi)有多少，藥企之間相互競爭，實(shí)際上不利于這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。他呼吁藥企應該和專(zhuān)家一起尋找二代、三代耐藥機制，找到相應的靶點(diǎn)，研發(fā)出更好的服務(wù)于臨床的第四代，或者是第五代ALK抑制劑。周彩存教授表示，不管是外資企業(yè)還是內資企業(yè)，都應該加強與研究團隊、轉化研究機構等合作，竭力滿(mǎn)足臨床未被滿(mǎn)足的需求。