近些年，隨著(zhù)國家政策的一系列調整，創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)得到了前所未有的提速，每年IND新增品種數量更是成倍申報。新藥開(kāi)發(fā)的面紗，逐漸被行業(yè)摘去，但透露出來(lái)的往往集中于藥學(xué)，即CMC部分，而臨床前&臨床相關(guān)工作的組織和背后邏輯，依然相對神秘。在此，筆者根據即往經(jīng)驗及對相關(guān)法規&指導原則的理解，與大家共同分享，創(chuàng )新藥首次申請臨床，申辦方需要提供的臨床專(zhuān)業(yè)內容。
01
CTD資料需要哪些內容？
CTD格式文件模塊共5個(gè)，分別為模塊1~行政管理信息、模塊2~通用技術(shù)文檔總結、模塊3~質(zhì)量研究信息、模塊4~非臨床試驗報告、模塊5~臨床研究報告；其中，對于新藥的首次臨床申請，與臨床內容最為直接相關(guān)的部分為模塊2的2.5臨床綜述、2.7臨床總結，以及模塊5的臨床研究報告。
對于CTD通用技術(shù)文檔的組織，在臨床綜述、臨床總結、臨床報告的基礎上，內容可具體到臨床試驗計劃中的開(kāi)發(fā)計劃（可包括I~III期）、開(kāi)發(fā)路徑、開(kāi)發(fā)時(shí)間；臨床研究方案中的劑量選擇依據（包括起始劑量、最大耐受劑量、分組、劑量遞增）、盲法（包括揭盲、評價(jià)指標、受試者選擇）、安全/耐受性評價(jià)、數據分析、不良事件、倫理，等；以及非常重要的研究者手冊。同時(shí)，還要對同類(lèi)藥物臨床研究結果（包括I期/II期/III期）、臨床安全性進(jìn)行重點(diǎn)信息匯總。
圖1.1
ICH-CTD通用技術(shù)文檔的組織圖示
02
M4E指導原則關(guān)于新藥臨床I期的要求
模塊2中的臨床綜述和臨床總結，是申報資料臨床內容的位置，其涵蓋的內容不只是針對新藥的臨床I期，所以首次臨床申請可根據M4E中的內容進(jìn)行客觀(guān)描述，即有余地有選擇的撰寫(xiě)。
臨床綜述，應：
1）描述和解釋藥物臨床開(kāi)發(fā)的總體思路，包括關(guān)鍵臨床研究設計決策；
2）評價(jià)研究設計與實(shí)施的質(zhì)量，包括執行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（GCP）情況的聲明；
3）簡(jiǎn)述臨床發(fā)現，包括重要的局限性（例如缺少與特別相關(guān)的陽(yáng)性對照藥的比較，或者缺少某些患者人群、相關(guān)終點(diǎn)或聯(lián)合治療的信息）；
4）依據相關(guān)臨床研究的結論提供獲益與風(fēng)險評估，包括解釋有效性和安全性結果如何支持擬定劑量和目標適應癥，以及評價(jià)如何利用說(shuō)明書(shū)和其他方法優(yōu)化獲益和管理風(fēng)險；
5）提出開(kāi)發(fā)中遇到的特殊有效性或安全性問(wèn)題，并說(shuō)明這些問(wèn)題是如何評價(jià)和解決的；
6）探討未解決的問(wèn)題，說(shuō)明其不影響批準的理由，并提供解決這些問(wèn)題的計劃；
7）解釋說(shuō)明書(shū)中重要或不常見(jiàn)部分的依據。
臨床總結，是CTD中對所有臨床信息的詳實(shí)總結。這包括ICH E3臨床研究報告中提供的信息；從任何薈萃分析或其他交叉研究分析獲得的信息，其完整的報告已經(jīng)包含在模塊5中；以及在其他國家或地區的上市后數據。本文件在進(jìn)行研究結果間的比較和分析時(shí)，應重點(diǎn)關(guān)注實(shí)際觀(guān)察到的數據。相比之下，CTD臨床綜述文件應提供臨床研究項目及其結果的關(guān)鍵分析，包括對臨床發(fā)現的討論和解讀，以及試驗藥物的臨床定位。
圖2.1
ICH-CTD模塊2關(guān)于臨床的資料內容
模塊5中的臨床研究報告和相關(guān)信息的組織，是推薦的一個(gè)特定構架用于組織臨床研究報告和相關(guān)信息，可以簡(jiǎn)化申報資料的準備和審評，并保證資料的完整性；報告的布局應由研究主要目的決定；每項研究報告應僅在一個(gè)章節中描述；如果某項研究有多個(gè)研究目的，應在多個(gè)章節中交叉參考這項研究；當沒(méi)有適于某個(gè)章節或分章節的研究報告或信息時(shí)，應提供“不適用”或“未進(jìn)行研究”等解釋。
圖2.2
ICH-CTD模塊5關(guān)于臨床的資料內容
03
國內法規&指南相關(guān)重要文件
對于I期臨床試驗，CDE曾相繼發(fā)布《藥物I期臨床試驗管理指導原則（試行）》、《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導（草案）》、《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準備建議》，等；這里著(zhù)重介紹下后二者。
? 《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導》
2016年9月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發(fā)布《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導（草案）》，其涵蓋了IND提交所需的所有具體信息，信息量很大，而與臨床相關(guān)的內容，主要有“介紹性說(shuō)明和總體研究計劃、研究者手冊、方案、研究藥物既往在人體使用的經(jīng)驗、臨床試驗暫停要求、倫理要求、IND安全性報告、IND年度報告、撤回終止暫?；蛘咧貑ND”；同時(shí)，附件信息還有“藥品注冊臨床試驗申報資料信息表”、“研究者聲明表”。
該技術(shù)指導最大的背景為“保護研究受試者的權利和安全，從而保證臨床試驗的質(zhì)量以科學(xué)、充分地評價(jià)藥物的有效性和安全性”。
圖3.1
《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指導（草案）》
相關(guān)臨床內容
? 《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準備建議》
2018年2月，CDE為積極貫徹落實(shí)中辦、國辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》特組織撰寫(xiě)發(fā)布《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準備建議》。PS：在當時(shí)創(chuàng )新藥臨床試驗申請中大約占40%。
該《建議》的總體要求為：在以方案為核心的臨床審評中，建議同時(shí)提供《總體研發(fā)計劃》對臨床研發(fā)策略進(jìn)行概要性總結，并有《臨床綜述資料》、《風(fēng)險控制計劃》、《研究者手冊》、《知情同意書(shū)》和倫理委員會(huì )相關(guān)材料等對試驗方案予以支持。
圖3.2
《抗腫瘤新藥首次人體臨床試驗申請臨床相關(guān)資料準備建議》
臨床相關(guān)內容
04
小結
綜上，即為創(chuàng )新藥首次臨床申請所需要資料的大致方向。首先，要說(shuō)明，上述條目存在一定的審查時(shí)效性，但內容和本質(zhì)實(shí)際上是不變的。其次，首次臨床資料的大量?jì)热荻际墙⒃诜桥R床試驗結果之上，故為了更好的開(kāi)展臨床工作，對非臨床的內容和數據也要有較好的認識基礎。最后，本文介紹的內容整體來(lái)說(shuō)，還是以初步入門(mén)了解為主，真正想了解臨床資料內容，除實(shí)打實(shí)地參與臨床相關(guān)工作內容外，還需要對方案、過(guò)程、數據，進(jìn)行匯總、聯(lián)系、貫穿，由此才能推出一個(gè)藥的有效性和安全性。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
