“單劑次HPV**接種方案可以有效預防由HPV持續感染引起的宮頸癌，且與兩劑或三劑方案的效果相當”

       這是SAGE（WHO下屬免疫策略咨詢(xún)專(zhuān)家組）近日召開(kāi)會(huì )議，得出的結論。結論一經(jīng)提出即引起社會(huì )群眾廣泛關(guān)注，相關(guān)企業(yè)股票價(jià)格迅速下滑，這是否意味著(zhù)當下HPV“三針接種”的政策將被取代呢？

       什么是HPV**？

       HPV（HumanPapillomaVirus）即人乳頭狀瘤病毒，可以引起宮頸癌、外陰癌等多種疾病。目前已經(jīng)發(fā)現了一百余種HPV病毒，并按照影響的組織范圍以及危害程度分為四類(lèi)。

       表1：HPV病毒的分類(lèi)

       其中，宮頸癌是女性生殖道最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，也是全球女性第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤。據《中國衛生健康統計年鑒2021》數據顯示，我國宮頸癌患病率仍處于40/10萬(wàn)附近，每年因HPV感染導致的宮頸癌新發(fā)人數更是超過(guò)了11萬(wàn)人，是世界上第二大宮頸癌高發(fā)國家。研究證實(shí)，HPV16、18型是宮頸癌發(fā)生的主要致病因素，因此HPV**與宮頸癌篩查是宮頸癌的有效的早期預防手段。

       目前國內已有萬(wàn)泰生物、沃森生物與葛蘭素史克上市了二價(jià)HPV**，而四價(jià)與九價(jià)**僅有默沙東的產(chǎn)品上市。

       表2：HPV**

       “一針接種”何時(shí)能落地？

       “一針接種”：回報率更高的選擇

       2020年WHO發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰略》中明確提出2030年前實(shí)現15歲以下女孩的HPV**接種率達到90%以上，而國內對HPV**的接種需求也日益增長(cháng)。所以面對日益加大的**接種需求，SAGE的結論對于減輕目前**普遍接種的壓力，提高全民接種率是一個(gè)好消息。同時(shí)對于一些**生產(chǎn)廠(chǎng)商而言，“一針接種”的接種程序價(jià)格本身比較低，如果能去偏遠地區推廣覆蓋，對產(chǎn)品滲透率和市場(chǎng)占有率更為有利，或許是差異化競爭的一大機遇。

       “一針接種”有前提

       SAGE此次建議9歲-14歲女性(最優(yōu)先人群)接種1劑次或2劑次；15歲-20歲女性接種1劑次或2劑次；21歲以上女性接種2劑次(間隔6個(gè)月)。其中，對于免疫力低下的個(gè)體，包括艾滋病病毒攜帶者，如果可行，應接受三劑，如果不可行，至少兩劑。

       有效性證據缺乏說(shuō)服力

       “一針”建議是基于2022年4月NEJM發(fā)布的一項針對肯尼亞年輕女性單針HPV**接種的保護力的研究而提出的，研究指出，在18個(gè)月的觀(guān)察期內，“單針接種”對于預防HPV持續感染非常有效。但是此研究所涉及的研究者年齡并非為宮頸癌高發(fā)年齡，對于免疫系統正常的婦女而言，從感染到發(fā)展為宮頸癌，需要15-20年時(shí)間，實(shí)驗所觀(guān)察的18個(gè)月不足以論斷單針**與多次接種對于宮頸癌的預防效果一致，所以此項建議在國內落地之前需要進(jìn)一步通過(guò)國內臨床實(shí)驗論斷單次接種的有效性。

       藥監部門(mén)接納可能性低

       WHO在葛蘭素史克和默沙東上市兩款HPV**后，曾建議以持續感染數據來(lái)替代宮頸癌的癌前病變Ⅱ級（CINⅡ）作為臨床終點(diǎn)。建議的目的在于可以減少HPV**臨床試驗的時(shí)間。但是我國藥監部門(mén)出于安全性和保護力的考慮，堅持以CINⅡ為臨床終點(diǎn)（2價(jià)HPV），從而可以切實(shí)保證**的保護效果。所以出于對**保護力的考慮，NMPA可能并不會(huì )采納此次“一針接種”的建議。

       企業(yè)動(dòng)力不足

       對于HPV**研發(fā)與生產(chǎn)廠(chǎng)商而言，“一針接種”會(huì )使其市場(chǎng)總量的預估和峰值銷(xiāo)售額預估低于原先的“三針接種”。并且按照國內的審批流程，企業(yè)必須先做出成年組的臨床保護性數據（以CINⅡ為臨床終點(diǎn)），然后才有可能通過(guò)改變接種方式來(lái)獲得審批，但是與此同時(shí)，由于提交了新的接種程序，在審查時(shí)候會(huì )有更多方面的數據需要審批，導致整體審批時(shí)間會(huì )更加漫長(cháng)，企業(yè)會(huì )為此付出更高的時(shí)間和成本。“一針接種”對于相關(guān)研發(fā)生產(chǎn)廠(chǎng)商而言是非常不劃算的，自然這些企業(yè)主動(dòng)推動(dòng)“一針接種”的動(dòng)力不足。

       因此雖然“一針接種”對我國實(shí)現消除宮頸癌2030年的目標具有重要意義，但是站在各方角度，“一針接種”都仍存在一定困難，預計短期難以推行。

       HPV**市場(chǎng)將如何變化？

       **缺口巨大，接種需求難以滿(mǎn)足

       根據WHO規劃，2030年全球90%15歲以下的女性均需接種。而據2020年統計數據，9-14周歲的女性超過(guò)3億人，而當下接種率不足10%，所以全球仍至少存在52億劑的**缺口。根據預測，全球HPV**市場(chǎng)規模仍有較大的上升空間，預計2025年，HPV**市場(chǎng)將超過(guò)100億美元，而這一數字在2030年將達到約160億美元。

       我國人口基數龐大，9-45周歲適齡女性數量超過(guò)3億人，而2020年我國HPV**供應量?jì)H約1500萬(wàn)劑，遠遠不足以完成90%接種率的目標。并且國家衛建委已經(jīng)表示，我國將推動(dòng)試點(diǎn)先行，鼓勵有條件的地區積極采用多種籌資模式，逐步開(kāi)展HPV**免費接種，當下廣東、江蘇、山東、內蒙古等多地均已開(kāi)展適齡女性免費接種計劃，這對于HPV**的供應量以及成本控制均提出了更高的要求。

       當前我國接種**的主力群體為9-45周歲的適齡女性，2020年我國當年HPV**接種人數已經(jīng)達到了530萬(wàn)人，2017至2020年間的接種人數年復合增長(cháng)率也達到了121.8%，累計接種率達到了3.61%。隨著(zhù)在研本土**的逐步上市，接種需求將會(huì )得到更大的釋放，根據預測，在2030年當年接種人數將會(huì )接近2000萬(wàn)人。

       我國男性群體目前對于HPV**的接種意愿并不強，但是隨著(zhù)推廣宣傳以及政策引導，加上**產(chǎn)能上升帶來(lái)的接種需求解放，男性**接種市場(chǎng)的潛力并不亞于女性市場(chǎng)。根據2020年數據，我國9-45周歲適齡男性人數達到了3.44億人，完全接種狀態(tài)下將產(chǎn)生9.8億劑的**需求，并且男性易感的HPV病毒需要更高價(jià)的**來(lái)保護，所以市場(chǎng)規模預期將會(huì )更加可觀(guān)。根據預測，在男性HOV**上市后，在6年內，累計接種率將會(huì )達到約8.5%，第六年接種人數也會(huì )達到700萬(wàn)人的規模。

       國產(chǎn)HPV正在崛起，市場(chǎng)格局或將重新洗牌

       目前國內已上市**中默沙東獨占4價(jià)與9價(jià)，而在國內與國際市場(chǎng)中，默沙東占據了絕大部分市場(chǎng)份額，據統計2020年，默沙東占據了93.3%的全球市場(chǎng)與91%的中國市場(chǎng)。但是我國目前推廣的接種政策更青睞價(jià)格低廉且預防宮頸癌依然有效的二價(jià)**，萬(wàn)泰生物與沃森生物的二價(jià)國產(chǎn)**的批簽發(fā)量在迅速增長(cháng)。國內有十余種HPV**正在進(jìn)行臨床試驗，其中不乏國藥中生十一價(jià)、神州細胞十四價(jià)以及成大生物十五價(jià)等HPV**類(lèi)型。

       截至2021年12月底，我國在研HPV**產(chǎn)品有18個(gè)，進(jìn)入三期階段的8個(gè)**產(chǎn)品有望在5年內逐步上市，同時(shí)在研國產(chǎn)九價(jià)**競爭激烈，9款此類(lèi)**已有三款在2020年開(kāi)展三期臨床試驗。隨著(zhù)國產(chǎn)多價(jià)**的上市，我國HPV**市場(chǎng)也將會(huì )被改寫(xiě)，低價(jià)且種類(lèi)繁多的國產(chǎn)**將逐步取代進(jìn)口品種，并且拉低**市場(chǎng)價(jià)格，緩解接種壓力。值得注意的是，HOV**在研管線(xiàn)中僅有5個(gè)產(chǎn)品覆蓋了男性群體，其中康樂(lè )衛士的九價(jià)苗是唯一覆蓋男性群體的國產(chǎn)高價(jià)HPV**，這意味著(zhù)男性HPV**市場(chǎng)仍未充分打開(kāi)，或許對于一些**研發(fā)廠(chǎng)家而言是一個(gè)差異化競爭的機會(huì )。

       世界上第一款上市的HPV**是默沙東的四價(jià)**，于2006年經(jīng)FDA批準上市，經(jīng)過(guò)十余年的發(fā)展，HPV**逐漸產(chǎn)生了九價(jià)至十四價(jià)的產(chǎn)品，預防的病毒類(lèi)型越來(lái)越多。而未來(lái)HPV**的發(fā)展方向不僅僅是“多價(jià)”這一個(gè)方向，其接種人群也會(huì )不斷擴大，從現在的女性群體逐漸覆蓋男性群體，同時(shí)**作用機制也會(huì )發(fā)生變化，DNA**以及基于L2蛋白的廣譜**也逐漸成為了目前研究的一大熱點(diǎn)方向。