在真核生物中，DNA會(huì )纏繞在組蛋白上形成核小體，經(jīng)高度壓縮形成染色質(zhì)。這一形式一方面保證了基因組的穩定性，另一方面阻礙了諸如遺傳信息的復制，轉錄和DNA損傷修復等生命活動(dòng)。因此，染色質(zhì)的動(dòng)態(tài)調控對于生物具有重要作用。
在調控過(guò)程中，染色質(zhì)重塑SNF2-家族馬達蛋白非常關(guān)鍵，它們能利用ATP的能量來(lái)滑動(dòng)、彈出、交換或解聚核小體。其中，BAF和PBAF是哺乳動(dòng)物SWI/SNF家族的染色質(zhì)重塑復合物, 它們能調控染色質(zhì)結構和基因表達，廣泛參與動(dòng)物細胞的發(fā)育分化過(guò)程。
近些年來(lái)，隨著(zhù)高通量測序技術(shù)的發(fā)展，科研人員發(fā)現BAF/PBAF復合物的突變與超過(guò)20%的癌癥，及多種神經(jīng)系統發(fā)育缺陷有關(guān)。而且BAF/PBAF被認為是治療癌癥等重大人類(lèi)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，因此解析PBAF復合物的組裝方式，識別核小體的機制成為了研究的關(guān)鍵點(diǎn)。
4月27日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/結構生物學(xué)高精尖創(chuàng )新中心/清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心陳柱成教授研究團隊在《自然》發(fā)表的論文為眾多與人類(lèi)疾病相關(guān)突變的致病機理提供了理論框架。
最新研究報道了人源染色質(zhì)重塑復合物PBAF在活性狀態(tài)下結合核小體的結構，揭示了由12個(gè)亞基組成的PBAF復合物的組裝方式，識別核小體的機制。研究團隊通過(guò)體外重組的方法獲得了高質(zhì)量的PBAF復合物，利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)，解析了PBAF結合核小體的高分辨結構。
據新研究，PBAF復合物的12個(gè)亞基根據功能不同，可以分成3個(gè)模塊：發(fā)揮催化活性的motor模塊，具有調控功能的ARP模塊，以及發(fā)揮染色質(zhì)靶向功能的SRM模塊。
其中，PBAF的9個(gè)輔助亞基穿梭交織在一起，形成一個(gè)三葉片狀的SRM模塊。這些葉片根據其主要生物學(xué)功能，被命名為：核小體結合葉片（NBL），組蛋白尾巴結合葉片（HBL）和DNA結合葉片（DBL）。
▲ PBAF染色質(zhì)重塑復合物結合核小體的結構和疾病相關(guān)突變（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
與BAF相比，HBL是PBAF特有的結構，包含特異亞基—PBRM1、PHF10和BRD7。這些亞基組織在一起，擁有11個(gè)結合組蛋白尾巴的結構域。研究人員認為這相當于一個(gè)超級組蛋白識別亞模塊，有利于PBAF復合物在機體中更高效地感知染色質(zhì)信號，發(fā)揮染色質(zhì)重塑功能。
此外，新研究發(fā)現復合物中馬達亞基SMARCA4處于活性狀態(tài)。在此結構中，與疾病相關(guān)的突變主要位于高度保守的ATP結合口袋周?chē)?，和新形成的Brace-helix界面。多個(gè)與癌癥相關(guān)的SMARCA4高頻突變熱點(diǎn)就位于新形成的Brace-helix界面。而且，多個(gè)與神經(jīng)系統發(fā)育缺陷相關(guān)，發(fā)生在旁系同源蛋白SMARCA2的突變也發(fā)生在這個(gè)界面。
研究團隊通過(guò)生化實(shí)驗證實(shí)，這些位點(diǎn)的突變會(huì )顯著(zhù)降低染色質(zhì)重塑活性，這提示某些疾病狀態(tài)下BAF/PBAF復合物功能喪失可能出現了哪些問(wèn)題。
新研究不僅闡明了PBAF復合物組裝、核小體識別和染色質(zhì)重塑機制，而且為理解BAF/PBAF相關(guān)突變的致病機理提供了理論基礎。這一發(fā)現有利于在染色質(zhì)水平理解染色質(zhì)重塑機制，也將在未來(lái)推動(dòng)相關(guān)疾病靶向藥物的研發(fā)。
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