當萬(wàn)金油PD-1遇上醫保談判，三年間，國產(chǎn)PD-1企業(yè)真實(shí)銷(xiāo)售如何？“四小龍”中誰(shuí)才是贏(yíng)家？另一邊，國產(chǎn)PD-1頭部企業(yè)海外賽也開(kāi)啟，牽手跨國藥企，闖關(guān)美國，征途是“星辰大海”，PD-1逐漸成為國內Biotech的練兵場(chǎng)......

       01

       最新醫保價(jià)執行，國產(chǎn)PD-1企業(yè)首季業(yè)績(jì)揭曉

       2021年雙十一前后，新一輪醫保談判開(kāi)啟，各家PD-1企業(yè)攜新適應癥入圍談判。信達和百濟神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大適應癥，降價(jià)進(jìn)入醫保目錄的意愿更為強烈；君實(shí)、恒瑞的PD-1新增的主要是小適應癥，降價(jià)壓力較小。

       最終，信達、百濟神州、君實(shí)的PD-1新增適應癥分別以62%、33%、8.9%的降幅進(jìn)入2021版醫保目錄。恒瑞放棄了自家PD-1新增適應癥進(jìn)入醫保目錄的機會(huì )。

       2021版醫保目錄自2022年1月1日落地執行，至今已有四個(gè)月。近日，國產(chǎn)PD-1企業(yè)相繼公布了2022年第一季度財報。數據顯示，信達生物、百濟神州的PD-1銷(xiāo)售成績(jì)旗鼓相當，不過(guò)同比去年，兩家產(chǎn)品的銷(xiāo)售額一個(gè)下滑22%，一個(gè)增長(cháng)13%，君實(shí)則表示拓益同比、環(huán)比均顯著(zhù)增長(cháng)，從低谷逐步回歸正常。具體如下：

       君實(shí)生物：特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）在實(shí)行2021版國家醫保目錄新價(jià)格后，2022年第一季度實(shí)現銷(xiāo)售收入人民幣1.1億元，同比、環(huán)比均顯著(zhù)增長(cháng)。君實(shí)表示，拓益國內市場(chǎng)的銷(xiāo)售活動(dòng)已經(jīng)走出低谷逐步回歸正常。

       在2022年Q1財報里，信達生物并未直接透露PD-1信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒）的銷(xiāo)售額。截至2022年一季度，信達已有7款產(chǎn)品獲批上市，總產(chǎn)品收入超過(guò)10億元，相比2021年同期持續保持兩位數增長(cháng)，該業(yè)績(jì)主要源于已獲批商業(yè)化產(chǎn)品組合的持續放量。這當中，達伯舒新增三項一線(xiàn)大適應癥進(jìn)入新版國家醫保目錄，該產(chǎn)品的患者使用率及銷(xiāo)量持續增長(cháng)。

       據其合作伙伴禮來(lái)今年一季度財報數據，信迪利單抗一季度銷(xiāo)售額8500萬(wàn)美元，約合5.6億元人民幣，同比下滑22%，主要是由于醫保降價(jià)導致。醫保降價(jià)的影響從去年四季度開(kāi)始顯現，并持續至今，銷(xiāo)售額則處于緩慢恢復階段。

       百濟神州2022年一季報顯示，PD-1抗體藥物替雷利珠單抗（商品名：百澤安）一季度國內銷(xiāo)售額5.57億元，上年同期為3.17億元，目前所有5項符合條件的獲批適應癥已全部進(jìn)入國家醫保藥品目錄。據悉，醫保報銷(xiāo)范圍擴大帶來(lái)的新增患者需求持續推動(dòng)了百澤安的市場(chǎng)滲透率和市場(chǎng)份額的擴大。

       由于沒(méi)有談判成功，恒瑞的卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）還是保持去年的價(jià)格。恒瑞2022年一季度實(shí)現營(yíng)業(yè)總收入54.8億，同比下降20.9%；實(shí)現歸母凈利潤12.4億，同比下降17.4%。在艾瑞卡的銷(xiāo)售額上，恒瑞繼續保持神秘，并未對外界透露具體銷(xiāo)售數據。同時(shí)，其一季度顯示，進(jìn)一步加大創(chuàng )新投入力度，研發(fā)費用達到10.07億元。

       02

       沉默的第一名，奮起直追的后來(lái)者

       國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品從2019年才開(kāi)始陸續進(jìn)入商業(yè)化，從近年來(lái)的銷(xiāo)售情況來(lái)看，恒瑞的艾瑞卡雖然獲批晚，但是銷(xiāo)售額一直排在前列。

       2020年，恒瑞的艾瑞卡全年銷(xiāo)售額近50億；2021年，雖然受85%的醫保降價(jià)影響較大，艾瑞卡銷(xiāo)售額下降15%至41億人民幣，但仍遙 遙 領(lǐng) 先同行；君實(shí)的拓益雖然是首 個(gè)上市的國產(chǎn)PD-1，但是由于內外因素影響，該產(chǎn)品也從先發(fā)優(yōu)勢上慢慢往下，不知未來(lái)能否跟上隊伍；信達和百濟神州的PD-1雖然銷(xiāo)售額不及恒瑞的，但整體上保持增速。

       去年是恒瑞最為難過(guò)的一年，市值蒸發(fā)6000億，昔日的醫藥一哥寶座也拱手讓人，股價(jià)慘跌。即便是PD-1銷(xiāo)售依然排 名 第 一位，老大哥也開(kāi)始一聲不吭，甘心做沉默的銷(xiāo)售冠軍，不直接向外界披露這一產(chǎn)品的具體銷(xiāo)售額。然而，很多機構還是從側面數據預估出來(lái)，即便增速為負，恒瑞的PD-1依然目前國產(chǎn)PD-1里賣(mài)得最好的。

       同比呈負增長(cháng)，也確實(shí)沒(méi)有必要拿出來(lái)說(shuō)。而且“老大哥”正醉心于轉型，依然保留著(zhù)志在千里的雄心，陸續又上市多款產(chǎn)品，以及擁有數款潛力產(chǎn)品。只是目前，沒(méi)有幾款產(chǎn)品的銷(xiāo)售額能與PD-1媲美，而且國內PD-1市場(chǎng)競爭白熱化，也給后續銷(xiāo)售帶來(lái)很多不確定因素。

       抗癌神藥PD-1上市沒(méi)多久，醫保談判緊隨其后。從前兩年進(jìn)入醫保目錄的銷(xiāo)售情況來(lái)看——

       2019年，信達生物的信迪利單抗以64%的降幅成功進(jìn)入醫保目錄，年費用由28萬(wàn)元降到9.67萬(wàn)元/年，成為首 個(gè)進(jìn)入醫保目錄的國產(chǎn)PD-1。2020年1月1日，2019版醫保目錄正式落地執行，2020年信達生物的達伯舒創(chuàng )下了超22億的年銷(xiāo)售額，是同期內未進(jìn)入醫保目錄的拓益的兩倍。醫保效應，立竿見(jiàn)影。

       2020年，君實(shí)、恒瑞、百濟神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部納入醫保，年治療費用直接降到5萬(wàn)元/年。2021年3月1日起開(kāi)始執行醫保談判價(jià)格，縱觀(guān)2021年全年銷(xiāo)售額，恒瑞、君實(shí)的PD-1銷(xiāo)售下滑嚴重，其中最為嚴重的是君實(shí)。

       在2021年財報里，恒瑞坦言，卡瑞利珠單抗價(jià)格降幅達85%，加上產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫保執行時(shí)間不一等諸多情況，造成卡瑞利珠單抗銷(xiāo)售收入同比下降；君實(shí)則表示是因為銷(xiāo)售團隊頻繁調整，以及拓益僅有小適應癥納入醫保目錄，2021年銷(xiāo)量雖然有所提升，但未能實(shí)現“以?xún)r(jià)換量”等因素而導致其PD-1銷(xiāo)售收入出現負增長(cháng)。

       可以看到，“玩家”越來(lái)越多，即便有醫保放量，企業(yè)的銷(xiāo)售額再也沒(méi)有出現好幾倍增長(cháng)，市場(chǎng)在重新洗牌，甚至是有朝攤平趨勢發(fā)展。

       2021年，信達、百濟神州、君實(shí)的PD-1新增適應癥又進(jìn)一步降價(jià)進(jìn)入醫保目錄，按照70%、80%的醫保報銷(xiāo)比例（具體以地方為準）來(lái)計算，患者醫保后年治療費用可以低于1萬(wàn)。只有恒瑞選擇了不降價(jià)，兩項新增加的鼻咽癌計劃在2022年與屆時(shí)獲批的新適應癥一并再次申報。2022年的銷(xiāo)售成績(jì)，對于國產(chǎn)PD-1企業(yè)們來(lái)說(shuō)也是一場(chǎng)實(shí)力較量。

       截至目前，國內共有13款PD-1/PD-L1藥物獲批上市，其中4家為進(jìn)口，9家為國產(chǎn)。值得關(guān)注的是，2021年新獲批的康方生物的派安普利單抗、康寧杰瑞的恩沃利單抗，分別于2021年8月和年底啟動(dòng)商業(yè)化，全年銷(xiāo)售額分別為2億、1161萬(wàn)元。

       據浦銀證券統計，國內獲批適應癥最多的為百濟神州、恒瑞和默沙東的PD-1，均有8項適應癥獲批，遙 遙 領(lǐng) 先于其他競品。除已獲批的產(chǎn)品外，嘉和生物的杰洛利單抗、樂(lè )普生物的普特利單抗、李氏大藥廠(chǎng)的首克注利單抗、科倫博泰的泰特利單抗以及恒瑞的PD-L1阿得貝利單抗也已申報上市，國內PD-1/PD-L1賽道日益擁擠。

       安信證券預計，到2022年底將陸續有16款PD-1/PD-L1單抗在國內上市，競爭愈發(fā)白熱化。這樣的情形，不論是對PD-1頭部企業(yè)還是后來(lái)者們來(lái)說(shuō)，都不容盲目樂(lè )觀(guān)。

       03

       征途是“星辰大海”，國產(chǎn)PD-1們緊盯海外市場(chǎng)

       業(yè)內戲稱(chēng)，PD-1已經(jīng)成為了國內Biotech的練兵場(chǎng)。這個(gè)比喻很形象。

       國內PD-1/PD-L1賽道擁擠，國內企業(yè)紛紛盯向了更為廣闊的國際市場(chǎng)，也不約而同的與國外知名藥企們合作。

       例如信達牽手禮來(lái)：2015年3月，兩家公司就首次宣布在腫瘤領(lǐng)域達成合作，包括將在中國共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化信迪利單抗；2020年8月，禮來(lái)與信達生物進(jìn)一步擴大信迪利單抗的合作范圍。禮來(lái)獲得該產(chǎn)品在中國以外地區的獨家許可，將助力其走向北美、歐洲及其他地區市場(chǎng)；2021年起，信達與禮來(lái)重新對信迪利單抗在國內的銷(xiāo)售進(jìn)行了安排。據了解，信迪利單抗在國內市場(chǎng)的推廣已經(jīng)全部交給信達來(lái)完成。

       在2021年2月，君實(shí)與阿斯利康、Coherus分別達成合作，進(jìn)一步推廣特瑞普利單抗。其中，與Coherus就特瑞普利單抗的授權合作也是君實(shí)2021年總營(yíng)收中的重要來(lái)源之一。

       ——君實(shí)與阿斯利康制藥達成商業(yè)化合作，授予其特瑞普利單抗在中國大陸地區后續獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應癥的獨家推廣權，以及所有獲批適應癥在非核心城市區域的獨家推廣權。不過(guò)，該合作不到一年就以分手“告吹”。

       ——君實(shí)與美國Coherus公司合作，君實(shí)授予Coherus特瑞普利單抗在美國和加拿大開(kāi)發(fā)、制造、商業(yè)化、銷(xiāo)售及以其他方式開(kāi)發(fā)特瑞普利單抗的獨占許可，并因此獲得1.5億美元的首付款，以及累計不超過(guò)3.8億美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利單抗的產(chǎn)品在Coherus區域內年銷(xiāo)售凈額20%的銷(xiāo)售分成。

       百濟神州選擇了諾華。2021年9月，百濟神州與諾華成功達成合作與授權協(xié)議，授權諾華在北美、歐洲和日本共同開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。諾華支付6.5億美元首付款，以及至多15.5億美元潛在里程碑付款。

       恒瑞則是從與美國企業(yè)合作轉戰韓國。2015年，恒瑞將卡瑞利珠單抗的海外權益出售給美國Incyte公司，但2018年2月，兩家公司終止合作開(kāi)發(fā)；2020年4月20日，恒瑞與韓國CrystalGenomics Inc.公司簽署協(xié)議，以8775萬(wàn)美元交易總額將卡瑞利珠項目許可給CG公司，同時(shí)獲得CG公司的銷(xiāo)售分成，CG公司將獲得卡瑞利珠單抗在韓國的獨家臨床開(kāi)發(fā)、注冊和市場(chǎng)銷(xiāo)售的權利，被許可進(jìn)行研發(fā)和銷(xiāo)售卡瑞利珠單抗用于所有人類(lèi)疾病......

       另一邊，信達、君實(shí)、百濟神州、康方等已相繼向FDA提交了PD-1抗體藥物的BLA（生物制品執照申請），并在今年陸續迎接FDA的“審判”。

       2022年3月24日，美國FDA未能批準信達生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線(xiàn)治療的上市申請。FDA建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線(xiàn)轉移性NSCLC的標準療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區域的非劣效性臨床試驗。

       2022年5月2日，原本極為有希望成為首 個(gè)海外上市的PD-1產(chǎn)品，也因為疫情等因素暫停。君實(shí)的特瑞普利單抗的BLA申請收到FDA的完整回復函，要求進(jìn)行一項質(zhì)控流程變更。君實(shí)計劃與在2022年仲夏之前重新遞交上市申請。

       2021年9月，美國FDA受理了百濟神州的替雷利珠單抗的BLA，用于治療既往經(jīng)系統治療后不可切除、復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標日期為2022年7月12日。2022年4月28日，百濟神州宣布，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線(xiàn)晚期或轉移性食管鱗癌患者的全球3期臨床試驗RATIONALE 306達到總生存期的主要終點(diǎn)。

       另外，2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國FDA提交BLA申請，申請適應癥為：三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌。派安普利三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格；恒瑞在2021年財報里透露，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌國際多中心Ⅲ期研究已在中國遞交上市申請，項目團隊已經(jīng)啟動(dòng)美國FDA的BLA/NDA遞交前的準備工作，已完成與FDA的多輪溝通，計劃將在2022年遞交。

       國產(chǎn)PD-1藥企們的海外爭奪賽也正熱鬧地進(jìn)行中。